Sra. Directora:

La búsqueda de soluciones más eficaces, seguras y tolerables para el tratamiento del dolor ha impulsado el desarrollo de nuevas estrategias farmacéuticas. Entre ellas, la cocristalización destaca como una técnica prometedora que permite combinar dos principios activos (API, Active Pharmaceutical Ingredient) en una única estructura cristalina, optimizando sus propiedades fisicoquímicas y farmacológicas (1).

La cocristalización consiste en la organización de dos o más compuestos sólidos en una red cristalina común mediante enlaces no covalentes, como puentes de hidrógeno o interacciones π-π. A diferencia de las mezclas físicas o de las combinaciones a dosis fijas tradicionales, los cocristales presentan una arquitectura molecular uniforme que permite modificar propiedades clave como la solubilidad, estabilidad, biodisponibilidad y cinética de liberación (2,3). Esta estructura compartida no altera la identidad química de los componentes, pero sí transforma su comportamiento farmacológico, facilitando una liberación más controlada y una acción terapéutica más eficaz.

Una diferencia fundamental entre los cocristales y las combinaciones a dosis fijas (FDC, Fixed-Dose Combinations) radica en su diseño estructural. Mientras que las FDC consisten en la simple coformulación de dos API sin interacción molecular, los cocristales constituyen una entidad sólida única con propiedades emergentes. Las FDC pueden presentar incompatibilidades químicas, liberación asincrónica y dificultades para ajustar dosis individualizadas (4). En cambio, los cocristales permiten una liberación sincronizada, una mayor estabilidad y una modulación precisa del perfil farmacocinético (5).

Un ejemplo paradigmático de cocristal aplicado a la analgesia es Velyntra®, compuesto por tramadol (44 mg) y celecoxib (56 mg), dos API con mecanismos de acción complementarios. Tramadol actúa como agonista de los receptores opioides y como inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, mientras que celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, con propiedades antiinflamatorias. La cocristalización de ambos fármacos permite una liberación equilibrada, una mejor absorción gastrointestinal (especialmente de celecoxib, cuya solubilidad mejora significativamente) y una reducción de la dosis necesaria de tramadol, disminuyendo el riesgo de dependencia y efectos adversos (6,7).

Desde el 21 de marzo de 2024 se encuentra disponible en España Velyntra® y está indicado en adultos para el tratamiento sintomático a corto plazo del dolor somático agudo de moderado a intenso, cuando se requiere la administración conjunta de tramadol y celecoxib (8).

Estudios clínicos han demostrado que Velyntra® ofrece una analgesia más rápida y sostenida, con un perfil de seguridad superior al de las terapias combinadas tradicionales (9,10). Además, su formulación en cocristal facilita la adherencia del paciente y reduce la variabilidad en la respuesta terapéutica (4). A diferencia de muchas FDC, donde la exposición sistémica puede aumentar de forma no deseada, el cocristal de tramadol-celecoxib mantiene niveles plasmáticos comparables a los productos individuales, pero con una cinética modificada que se traduce en ventajas clínicas (7).

Las ventajas de la cocristalización en analgesia son múltiples y bien documentadas. En primer lugar, simplifica la adherencia terapéutica al unificar dos API en una sola entidad. En segundo lugar, mejora la biodisponibilidad y puede favorecer una penetración más eficiente en tejidos diana, lo que se traduce en una acción más rápida y potente (Figura 1). Gracias a la sinergia entre los componentes del cocristal, es posible lograr un efecto analgésico con dosis más bajas, reduciendo el riesgo de efectos secundarios y minimizando la exposición sistémica innecesaria. Además, la cocristalización permite modular el perfil farmacocinético, disminuyendo la concentración máxima plasmática y reduciendo la probabilidad de efectos adversos como náuseas, somnolencia o toxicidad hepática (3).

Otro beneficio clave es la mejora en la solubilidad gástrica. Muchos analgésicos presentan limitaciones de solubilidad en el medio gástrico, lo que condiciona su absorción. Los cocristales pueden aumentar significativamente la solubilidad de los API, favoreciendo una absorción más rápida y completa desde el tracto gastrointestinal. Finalmente, la cocristalización puede generar una sinergia farmacodinámica, donde el efecto combinado supera al de cada componente por separado, especialmente relevante en analgesia multimodal (4).

En conclusión, la cocristalización representa un avance significativo en el desarrollo farmacéutico, especialmente en el campo de la analgesia. Al permitir la combinación estructural de API, esta técnica ofrece mejoras significativas en eficacia, seguridad, biodisponibilidad y adherencia. Velyntra® ejemplifica cómo la ciencia de materiales puede transformar la farmacología clínica, ofreciendo soluciones más inteligentes y centradas en el paciente. La consolidación de la cocristalización como herramienta terapéutica abre nuevas vías para el diseño racional de medicamentos, marcando el inicio de una era en la que la ingeniería molecular se pone al servicio de una analgesia más eficaz, segura y personalizada.

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Bibliografía

1. Kumar Bandaru R, Rout SR, Kenguva G, Gorain B, Alhakamy NA, Kesharwani P, et al. Recent Advances in Pharmaceutical Cocrystals: From Bench to Market. Front Pharmacol. 2021;12:780582. DOI: 10.3389/fphar.2021.780582.

2. Friščić T, Jones W. Benefits of cocrystallisation in pharmaceutical materials science: an update. J Pharm Pharmacol. 2010;62(11):1547-59. DOI: 10.1111/j.2042-7158.2010.01133.x.

3. Guo M, Sun X, Chen J, Cai T. Pharmaceutical cocrystals: A review of preparations, physicochemical properties and applications. Acta Pharm Sin B. 2021;11(8):2537-64. DOI: 10.1016/j.apsb.2021.03.030.

4. Almansa C, Frampton CS, Vela JM, Whitelock S, Plata-Salamán CR. Co-crystals as a new approach to multimodal analgesia and the treatment of pain. J Pain Res. 2019;12:2679-89. DOI: 10.2147/JPR.S208082.

5. Haneef J, Amir M, Sheikh NA, Chadha R. Mitigating Drug Stability Challenges Through Cocrystallization. AAPS PharmSciTech. 2023;24(2):62. DOI: 10.1208/s12249-023-02522-x.

6. Merlos M, Portillo-Salido E, Brenchat A, Aubel B, Buxens J, Fisas A, et al. Administration of a co-crystal of tramadol and celecoxib in a 1:1 molecular ratio produces synergistic antinociceptive effects in a postoperative pain model in rats. Eur J Pharmacol. 2018;833:370-8. DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.06.022.

7. Langford R, Margarit C, Morte A, Cebrecos J, Sust M, Ortiz E, et al. Co-crystal of tramadol-celecoxib (CTC) for acute moderate-to-severe pain. Curr Med Res Opin. 2024;40(3):455-68. DOI: 10.1080/03007995.2023.2276118.

8. Ficha técnica de Velyntra® [Internet]. Agencia Española de Medicamentos y Productos Santiarios; 2024 [consultado el 28 de mayo de 2026]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/89051/FT_89051.html

9. Langford R, Viscusi ER, Morte A, Cebrecos J, Sust M, Giménez-Arnau JM, et al. Efficacy of Co-Crystal of Tramadol-Celecoxib (CTC) in Patients with Acute Moderate-to-Severe Pain: A Pooled Analysis of Data from Two Phase 3 Randomized Clinical Trials. Drugs R D. 2024(2);24:239-52. DOI: 10.1007/s40268-024-00469-3.

10. Viscusi ER, Langford R, Morte A, Vaqué A, Cebrecos J, Sust M, et al. Safety of Co-Crystal of Tramadol-Celecoxib (CTC) in Patients with Acute Moderate-to-Severe Pain: Pooled Analysis of Three Phase 3 Randomized Trials. Pain Ther. 2024;13(6):1617-31. DOI: 10.1007/s40122-024-00655-w.