Introducción

La reciente epidemia de opioides en Estados Unidos ha desencadenado una ola de opiofobia que se ha extendido a nivel mundial. Las medidas de control de opioides de prescripción implementadas en aquel país han llevado a buscar sustitutos para el tratamiento del dolor, como el uso del llamado cannabis medicinal. Esta revisión tiene el objetivo de clarificar qué son, cómo funcionan y qué evidencia existe actualmente para soportar el uso de estas sustancias.

Definiciones y clasificación

En primer lugar, es imprescindible definir y clasificar los cannabinoides. El término cannabinoide se refiere tanto a productos derivados de las plantas como a productos sintéticos. Los cannabinoides se puede clasificar en 3 tipos: endoacannabinoides, fitocannabinoides (cannabis o extracto procedente de la planta, como THC, CBD, CBG, CBN o CBDV, entre otros) y por último cannabinoides sintéticos (sintetizados artificialmente).

Todos estos tipos de cannabinoides tienen diferentes composiciones y concentraciones de sustancias activas, diferente farmacología, farmacocinética y diferentes vías de absorción.

Por lo tanto, es imprescindible intentar evitar el término genérico de cannabinoide y referirse siempre al tipo y sustancia concreta de la que estemos hablando en cada momento (1). De hecho, las diferencias entre estas sustancias son bastante evidentes simplemente comparando las estructuras químicas de algunos de ellos (Figura 1).

La Figura 2 muestra un resumen de la clasificación de los cannabinoides que es importante tener presente, siempre que se vaya a hablar de este complejo grupo de sustancias. Es importante recordar que la planta del cannabis contiene más de 400 compuestos químicos diferentes, de los cuales 61 se consideran cannabinoides, y hay más de 100 tipos distintos de extractos procedentes de la planta, de forma que cuando hablamos de fitocannabinoides debemos tener especial precaución, lo que hace imprescindible que se caractericen bien estos extractos y su contenido.

Sistema endocannabinoide

Es un sistema endógeno compuesto por: 2 receptores (CB1 y CB2 descubiertos en los años 1990 y 1993, respectivamente), 2 endocannabinoides (AEA, 2-AG descubiertos en 1992 y 1995, respectivamente), varias enzimas metabólicas y el transportador endocannabinoide de membrana (EMT). Todavía tenemos un gran desconocimiento de muchos componentes que pueden estar formando parte de este sistema, de las interacciones de los cannabinoides con este sistema o del impacto real que tienen estos sobre el organismo (2). La Figura 3 muestra la estructura y componentes principales del sistema endocannabinoide.

Como veremos más adelante, una característica a destacar de este sistema es que los endocannabinoides (AEA y 2-AG) son sintetizados a demanda en la membrana fosfolipídica por DAGL (sintetiza 2-AG) y NAPE-PLD (sintetiza AEA). Los endocannabinoides son después recaptados por la misma célula a través del EMT. La degradación de los endocannabinoides depende principalmente de 2 enzimas: FAAH (que degrada el AEA) y la MAGL (que hidroliza el 2-AG). En ambos casos se libera ácido araquidónico (AA) como consecuencia de la degradación. Los endocannabinoides no actúan solo sobre los receptores CB1 o CB2, sino que pueden actuar sobre otros receptores de membrana como GPR18, GPR55, GPR110, TRP o PPAR en el núcleo (3).

Receptores cannabinoides

Considerando la distribución de los receptores CB1, CB2 o TRPV1 (receptor de la capsaicina que es sensible a los cannabinoides) encontramos que estos receptores están localizados en múltiples órganos o sistemas (4).

El CB1 se localiza principalmente en el cerebro y la médula espinal, mientras que el CB2 se encuentra en el sistema inmune, el sistema hematopoyético y las células adiposas. El TRPV1 se ubica fundamentalmente en la sangre, el hueso, el sistema gastrointestinal y los órganos reproductivos (4).

El CB1 es uno de los receptores GPCRs (receptores acoplados a proteína G) más abundante en el SNC (5) y alcanza su mayor densidad en los ganglios basales, cerebelo, hipocampo y córtex, aunque tiene también algo de presencia a nivel del sistema nervioso periférico y algunos órganos periféricos (5). Por el contrario, el CB2 se encuentra más restringido a células y tejidos del sistema inmune.

Las zonas en las que se expresan los dos receptores CB son consistentes con los efectos observados de los agonistas a nivel del comportamiento, actividad locomotora, coordinación y memoria (6).

Los efectos fisiológicos de los principales receptores se describen en la Tabla I (1,5-8) y se presentan los perfiles de  los 3 receptores que están implicados en la respuesta inflamatoria.

Receptores CB1

Dado que los CB1 se localizan tanto en sinapsis gabaérgicas como glutaminérgicas, los endocannabinoides inducen plasticidad sináptica a corto plazo a través de la supresión de la inhibición inducida por la despolarización (DSI1 en terminales gabaérgicas) o la supresión de la excitación inducida por la despolarización (DSE2 en terminales glutamatérgicas) (9).

Los CB1 actúan también en la regulación de la excitabilidad somato-dendrítica, como en las interneuronas corticales de bajo umbral, donde el 2-AG promueve una lenta auto-inhibición (10).

Se ha observado también que el CB1 puede tener un papel en la supresión de la liberación de neurotransmisores al regular a la baja la respiración mitocondrial y la generación de ATP (11). El CB1 también se expresa, en menor cantidad, en los astrocitos, donde regula la liberación de gliotransmisores, el metabolismo de la glucosa y la liberación de mediadores inflamatorios (12-15).

Por otro lado, y en menor medida, parece que el CB1 se encontraría en neuronas de la raíz del ganglio dorsal, en las terminaciones nerviosas periféricas y en neuronas del sistema nervioso entérico (8). En niveles bajos vemos que se expresa en tejido adiposo, testículos, glándulas adrenales, timo, médula y corazón (16).

Los estudios farmacológicos han mostrado, a través del uso de agonistas o antagonistas como el SR141716A (rimonabant, Sanofi; antagonista oral sintético de CB1) o el THC (en modelos animales), algunas de las funciones concretas relacionadas con los receptores CB1. Entre otros, los efectos observados del agonismo en CB1 son, por ejemplo (4,6):

— Hipotermia.

— Cataplexia.

— Hipoalgesia.

— Papel en el sistema de recompensa.

— Feedback negativo para suprimir la activación neuronal.

Receptores CB2

Como hemos visto, se localizan principalmente en las células del sistema inmune y en las células adiposas. Se cree que su papel fisiológico principal se relaciona con la inflamación.

Sobre el sistema inmune ejerce funciones como la inhibición de la liberación de citoquinas o la estimulación o inhibición de migración de células inmunes al lugar de la inflamación (4,6).

A nivel cerebral, promueven la activación de los receptores CB1.

Vía de señalización de los receptores CB

Los efectos moleculares más importantes de estos receptores serían (6):

— Inhibición de AMPc.

— Inhibición de los canales de calcio voltaje dependientes.

— Activación de los canales de potasio.

— Influencia en la expresión génica.

Los receptores CB ejercen sus efectos celulares primeramente al acoplarse a proteínas Gi a Go (6).

La señal de receptores GPCR depende de su unión a proteínas G heterotriméricas compuestas por sub-unidades alfa, beta y gamma. Estas se clasifican según el tipo de sub-unidad Galfa, que activará o inhibirá mensajeros secundarios específicos, dando lugar a diferentes rutas (6):

— Con el Galfa i/o, los mensajeros secundarios se unen y activan las protein-quinasas, el intercambio de proteínas directamente al activar el AMPc y los canales iónicos. Todo ello generará una cascada de señales intracelulares que regulan funciones esenciales de la célula como el metabolismo, la expresión génica, la diferenciación y el crecimiento celular, la apoptosis y la neurotransmisión (17).

— Por otro lado, la vía Galfa q/11 estimula la actividad de la fosfolipasa Cbeta, una enzima que cataliza la hidrólisis del PIP2 (fosfatidil inositol 4,5-bifosato), liberando diacilglicerol e inositol 1,4-5 trifosfato (18).

— La ruta Galfa 12/13 recluta RhoGEFs a la membrana, provocando la activación de RhoA, que activa las protein-quinasas dependientes de Rho (ROCK) que se asocian a la formación de fibras de estrés de actina, la promoción de contractilidad y activación de diversos factores de respuesta (19).

Todas estas vías de señalización modulan la activación de la ERK1/2 (extracelular signal-regulated kinase homologs 1, 2).

Es importante tener en cuenta que, al igual que ocurre con otros receptores GPCR, el CB1 es capaz de reclutar beta-arrestinas. En cualquier caso, los mecanismos y vías de señalización afectadas por CB1 son múltiples y están todavía en investigación (20).

Receptores cannabinoide-sensibles

Adicionalmente al CB1 y 2 existen otros muchos receptores que también se activan por acción de las sustancias endocannabinoides, lo que añade gran complejidad a la hora de establecer de forma clara los efectos de estas sustancias.

Se ha observado que los endocannabinoides se pueden unir a otros receptores llamados “cannabinoide-sensibles” como: GPR18, GPR55, GPR119, TRPA1, TRPV1 (21,22), así como a receptores nucleares de la familia de los proliferator-activated receptors (PPAR alfa, PAPR gamma, PPAR delta) (23).

El TRPV1 es un receptor estructuralmente similar a otros canales iónicos dependientes de voltaje, con la capacidad de detectar e integrar diversos estímulos del entorno, como temperaturas elevadas nocivas o agentes irritantes. Además, la actividad de este canal se acopla a diversas cadenas de señalización relacionadas con procesos de inflamación (24). Los receptores TRPV1 (son receptores de capsaicina) se encuentran localizados en sangre, hueso, sistema gastrointestinal y sistema reproductivo. Se activan por acción de los cannabinoides y están involucrados en la señalización de la periferia del cerebro en procesos de dolor e inflamación. La integración del estímulo nociceptivo está mediada por estos receptores (4,6).

Por otro lado, los PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors) son receptores nucleares de la familia de receptores esteroideos que regulan la transcripción genética de diferentes rutas, incluyendo las relacionadas con la inflamación y el metabolismo (25).

Endocannabinoides

Son las sustancias endógenas que se unen a los receptores cannabinoides CB1 y CB2, así como a otros receptores cannabinoides sensibles.

Como hemos visto, los endocannabinoides se sintetizan a demanda desde la membrana por acción de las enzimas N-acylphosphatidylethanolamine-phospholipase D (NAPE- PLD) (26) y diacylglycerol lipase (DAGL) (27).

Los péptidos endocannabinoides fueron descritos por primera vez en 1992 y se han identificado 2 endocannabinoides hasta el momento: AEA (N-arachidonoylethanolamine o anandamide) y 2-AG (2 araquidonil glicerol), que fueron aislados en 1992 (Devane y cols.) y 1995 (Mechoulam y cols., Sugiura y cols.), respectivamente.

El AEA fue el primero descubierto y tiene una estructura lipídica relacionada con el ácido araquidónico (AA). El 2-AG es también un derivado del AA y está presente en el cerebro en mayores cantidades que el AEA. Tiene también más eficacia que el AEA en CB1 y CB2 y es, por tanto, el principal endocannabinoide para ambos receptores (6,22).

Los 2 endocannabinoides tienen perfiles de acción diferentes. El 2-AG es el más abundante y es un agonista puro de CB1 y CB2, mientras que AEA es un agonista parcial de ambos receptores (16,28-32). El AEA está también involucrado en la sensación de dolor y la inflamación crónica a través de su acción sobre TRPV1 (32-35).

Mensajero retrógrado (retrograde Messenger action)

La evidencia muestra que los endocannabinoides son mensajeros retrógrados en sinapsis específicas de ciertas regiones del cerebro, como el hipocampo y el cerebelo, de forma que se sintetizan y liberan en las células postsinápticas por despolarización mediada por la entrada de calcio a través de los canales calcio-sensibles.

Posteriormente cruzan el espacio sináptico para activar los CB1 en la terminal nerviosa y finalmente inhiben la liberación de los neurotransmisores mediados por calcio en esta terminal (6).

Este mecanismo de acción ha sido bien caracterizado en varios estudios. De hecho, el 2-AG fue identificado como mensajero que modulaba de forma retrógrada la transmisión sináptica y la plasticidad, tanto en sinapsis gabaérgicas como en glutaminérgicas. Se sabe que su liberación desde la neurona postsináptica activa la expresión de CB1 en la neurona presináptica, reduciendo la liberación de neurotransmisores a través de la inhibición de los canales de calcio voltaje dependiente y del aumento concomitante de la conductancia del canal de potasio en las terminaciones presinápticas (36-46).

La evidencia indica que 2-AG tiene efectos neuroprotectores y antinflamatorios en respuesta a eventos pro-inflamatorios, neurotóxicos y daños mecánicos, por lo que ayuda a mantener la homeostasia del cerebro de forma que parece claro que el 2-AG es un mediador lipídico endógeno muy relevante en la función cerebral (46-50).

Síntesis

Los endocannabinoides se sintetizan a partir de los fosfolípidos de la membrana que contienen AA en su estructura. Al ser lipídicos no se almacenan en vesículas, ya que las atraviesan con facilidad.

Al contrario de lo que ocurre con otros neurotransmisores, que se sintetizan y almacenan en vesículas, los endocannabinoides se sintetizan a demanda tras la activación neuronal, en las terminaciones postinápticas y de forma calcio-dependiente, de forma que activan los receptores cannabinoides presinápticos (5).

La síntesis de ambos endocannabinoides se produce a partir de los fosfolípidos de membrana por la acción de enzimas como NAPE-PLD (N-acilfosfaticiletanolamida-fosfolipasa) y DAGL (diacilglicerol lipasa). La Figura 4 (51) muestra de forma resumida los procesos de síntesis e hidrólisis de 2-AG y AEA. Ambos son metabolizados por las enzimas como la COX2 y otras lipooxigenasas (46). El detalle de los procesos de síntesis e hidrólisis de los endocannabinoides se presenta en las Figuras 5 (46) y 6 (46).

La síntesis de 2-AG también se produce a partir de los fosfolípidos de membrana (fosfatidilnositol, fosfatidilnosito 4,5-bifosfonato, triacilglicerol o lisofosfatidilinositol) a través de diversas rutas de síntesis (46).

Las enzimas que regulan la síntesis de AEA y 2-AG, como FAAH o MAGL, han sido foco de atención para el desarrollo de fármacos que puedan inhibir su acción de forma que podrían producir un aumento controlable de la señal endocannabinoide de una forma discreta, y así modular los desequilibrios que se producen en algunas patologías (7).

Como hemos dicho, se ha visto que el AEA interacciona también con TRPV1 y PPAR gamma, mientras que el 2-AG interaccionaría también con PPAR gamma (52).

La acción de los endocannabinoides sobre múltiples receptores diferentes al CB1 y CB2 complica enormemente en análisis de los efectos que estas sustancias pueden tener en el organismo. Por ejemplo, se sabe que la activación del TRPV1 en neuronas sensitivas genera señales que llegan al sistema nervioso central, donde se interpretan como dolor, además de provocar la liberación periférica de sustancias proinflamatorias que sensibilizan a otras neuronas a estímulos subsecuentes.

Se ha observado que la anandamida endógena juega un papel en el dolor, la depresión, el apetito, la memoria y la fertilidad. Se sintetiza en áreas del cerebro importantes en el proceso de la memoria, de pensamientos y del control motor (53,54).

Liberación

Como hemos visto, los endocannabinoides actúan como moduladores retrógrados, es decir, que la propia transmisión sináptica activa la síntesis de endocannabinoides en la terminal postsináptica. Estos endocannabinoides activan los receptores CB1 pre-sinápticos para inhibir la liberación de neurotransmisores (20,55). Eventos como el aumento de los niveles intracelulares de calcio, el estrés o los estímulos dolorosos o inflamatorios activan la síntesis y liberación de los endocannabinoides (2,4,6).

Se liberan al espacio extracelular por difusión o por la acción del EMT (endocannabinoid membrane transporter) (2,4,6).

Recaptación

Una vez que terminan de ejercer la función son internalizados de nuevo en la célula por mecanismos no completamente conocidos. Se postula que esta recaptación se produce por alguno de estos mecanismos (2,4,6):

— Una proteína transportadora en la membrana.

— Difusión pasiva a través de la membrana.

— Unión a proteínas de membrana seguido por endocitosis del complejo proteína-AEA.

Una vez dentro de la célula, se pueden metabolizar por la acción de diversas enzimas: el AEA se hidroliza por acción de FAAH y el 2-AG por acción de MAGL, como vimos anteriormente.

Efectos cognitivos, psiquiátricos y cardiovasculares a tener en cuenta

Las acciones de los endocannabinoides son múltiples, ya que actúan sobre los receptores CB (con gran variedad de efectos), así como sobre otros muchos receptores asociados a diversos procesos.

De forma resumida, podemos decir que las siguientes acciones han sido bien establecidas (6).

Efectos cognitivos y sobre la memoria

Varios estudios han mostrado numerosos efectos negativos de la activación del sistema cannabinoide endógeno (4,6). La activación de los receptores CB1 afecta al aprendizaje y la memoria, produciendo disrupción de la memoria en el aprendizaje de diversas tareas, déficits significativos de memoria, déficit de aprendizaje espacial o la estimulación del apetito y la ingesta de comida. Estos efectos se ven bloqueados al administrar un antagonista con rimonabant.

En concreto, los efectos cognitivos y sobre la memoria identificados con el uso de diversos tipos de cannabinoides son los siguientes:

— Regulación de funciones de comportamiento y psicológicas.

— Modulación de la percepción del dolor.

— Estimulación del apetito.

— Estimulación de propiedades motivacionales de la comida y recompensa ligada a la comida. De hecho, el rimonabant (antagonista CB1) fue aprobado en la UE en el año 2006 como anti-obesidad. Fue posteriormente retirado por sus efectos adversos psiquiátricos (2008).

— Involucración en el aprendizaje y memoria: extinción de las respuestas de aprendizaje más de en la adquisición de respuesta.

— Reducción de capacidades:

• Reducción de capacidades verbales, espaciales y temporales (estimación del tiempo y tiempo de reacción).

• Comportamiento verbal: pensamientos ilógicos y desordenados, discurso fragmentado y dificultad para mantenerse concentrado en el tema de conversación.

— Efectos sobre la memoria:

• Interfiere en el procesamiento de la memoria.

• Interfiere en la codificación, denominación, consolidación y recuperación.

Los efectos cognitivos no se mantienen tras la eliminación de la droga, pero es posible que el uso a largo plazo de sustancias cannabinoides comprometa las funciones cerebrales, de forma que los efectos cognitivos persistan incluso si se suspende su uso.

Efectos agudos sobre el comportamiento y a nivel psicológico

Producen una serie de efectos psicológicos y de comportamiento que dependerán de las dosis, la frecuencia de uso o las características basales del usuario. La intoxicación será dosis-dependiente.

Se han observado cambios profundos de la personalidad, distorsiones de percepción y alucinaciones. A dosis bajas tiene los mismos efectos, pero de menor intensidad.

Las 4 etapas de los efectos agudos están bien descritas. La persona va pasando sucesivamente por cada una de ellas (6):

— Fase “Buzz”: periodo breve inicial en el que se producen mareos, sensación de cabeza ligera, tintineos en las extremidades o en algunas otras partes del cuerpo.

— Fase “High”: se caracteriza por la euforia, excitación, desinhibición y risa.

— Fase “Stoned”: en esta fase la persona muestra un estado de calma, relajación, somnolencia, sensación de flotar, estimulación visual y auditiva, así como ilusiones.

— Fase “Come-down”: en la que se produce el cese gradual de los efectos. La duración dependerá de la dosis y del metabolismo individual.

No se ha descrito una toxicidad aguda que pueda desencadenar en la muerte por sobredosis, sin embargo, el riesgo está en la toxicidad del uso a largo plazo.

Efectos psiquiátricos

Son unos de los efectos más preocupantes de los cannabinoides. Los efectos psicóticos se caracterizan por (6):

— Despersonalización: separación de uno mismo.

— Desrealización: el mundo exterior como irreal.

— Agitación.

— Paranoia.

— Flasbacks.

Los efectos psicóticos varían también según la dosis y el individuo. El estado mental, la exposición anterior a la sustancia o el metabolismo de cada persona son factores que pueden aumentar estos efectos psicóticos.

Varios estudios epidemiológicos de gran tamaño han encontrado en los últimos años, una relación significativa entre el uso de marihuana y el aumento del riesgo de desarrollar desórdenes psiquiátricos, como la esquizofrenia (6).

Otros efectos (6)

— Aumento del flujo sanguíneo a piel.

— Estimulación del ritmo cardiaco que puede derivar en infarto de miocardio o ictus.

— Hambre, estimulación del apetito.

— Disfunción psicomotora.

— Inmunosupresión, sobre todo mediado por CB2.

— Sobre el sistema reproductor: supresión de la liberación de la hormona luteinizante, fallo de embarazo.

— Fatiga.

Efectos a nivel cardiovascular

La sobrexcitación de los CB1 contribuye al desarrollo y progresión de enfermedades cardiovasculares y metabólicas. La activación de CB1 reduce la contractilidad cardiaca, se cree
que por inhibición simpática y mediante la reducción del flujo de sodio y calcio en los miocitos. Adicionalmente, la activación de CB1 produce hipotensión en individuos sanos, mientras
que los antagonistas de CB1 reducen la tensión arterial en pacientes diabéticos, obesos o hipertensos (56). Se ha observado también que la sobrexcitación de los CB1 puede exacerbar el daño en el miocardio en pacientes con patología cardiovascular.

A nivel de los lípidos, los CB1 pueden contribuir a la obesidad a través de varios mecanismos: regulación de los procesos de comportamiento alimenticio en el SNC (57), de la lipogénesis a nivel periférico (58-60), de la inhibición de la lipólisis (61,62) y de la promoción de la resistencia a la leptina (63-65).

Todos estos efectos hacen que los pacientes con enfermedad cardiovascular o metabólica tengan especial riesgo en el uso de agonistas CB1.

Efectos en niños y adolescentes

Los efectos descritos anteriormente pueden ser especialmente perjudiciales en este grupo de población. Los neonatos nacidos de madres consumidoras de cannabis tienen mayor riesgo de ingreso en UCI y los niños y adolescentes que son usuarios de este tipo de sustancias presentan (4): cambios en el desarrollo cerebral, bajo rendimiento académico y declive cognitivo.

Scheyer y cols. (66) publicaron recientemente una revisión en 2023 en la que alertan sobre las posibles consecuencias permanentes del uso de estas sustancias en niños y adolescentes. La adolescencia es un periodo de maduración cerebral en el que se produce el desarrollo, por ejemplo, neurocognitivo. Los estudios observacionales y experimentales han confirmado la influencia del consumo de cannabis en el inicio y persistencia de desórdenes psicóticos como la esquizofrenia o el trastorno bipolar (66). Incluso el uso de algunos sustitutos sintéticos aumentaría el riesgo neuropsicológico (67,68).

La edad de inicio de uso de estas sustancias entre adolescentes, así como la dosis, están asociados con la severidad de los síntomas psicóticos y a la disfunción funcional, de forma que cuanto más temprano y más frecuente se usan estas sustancias, peor es el pronóstico (69).

En base a esta evidencia, es crítico analizar los efectos a corto y largo plazo de cualquier sustancia que pretenda usarse como medicamento.

Efectos y toxicidad a largo plazo

Según Crean y cols. el uso continuado y alto de cannabinoides puede llevar a una disfunción de las funciones ejecutivas, al menos hasta 2-3 semanas tras la suspensión del uso. Las funciones más afectadas serían las de atención, concentración y control inhibitorio. El uso a más largo plazo no está bien descrito y no tenemos datos sobre cuáles pueden ser los efectos a más largo plazo incluso tras suspender el uso de estas sustancias.

Toxicidad según los niveles plasmáticos

Una gran limitación que presentan los cannabinoides es que los niveles máximos de intoxicación se observan cuando el nivel plasmático de THC está empezando a declinar, por lo que se cree que los niveles plasmáticos cerebrales no están todavía equiparados con respecto a los séricos (4,6).

Se cree también que la contribución de los metabolitos activos de THC pueden tener un papel en esta intoxicación. Sin embargo, se desconoce todavía cuántos y cuáles son estos metabolitos, lo que dificulta enormemente la caracterización de estas sustancias con criterios farmacológicos.

Fitocannabinoides

El cannabis no es un medicamento. Cuando se habla de “cannabis medicinal” se incurre en una contradicción de base, ya que el cannabis es una planta que contiene más de 140 cannabinoides, siendo los más abundantes y conocidos el THC (tetrahidrocannabional) y el CBD (cannabidiol).

El THC es un agonista parcial CB1 y se asocia a efectos psicoactivos, analgesia y sedación. Es también agonista parcial CB2, por lo que presenta papel en la analgesia (que no es totalmente conocido) y en la inflamación (4,21).

Por su parte, el CBD no activa directamente los receptores CB1 y es agonista inverso de CB2. Interactúa con los receptores relacionados con los cannabinoides y con enzimas del sistema endocannabinoide. Produce efectos anticonvulsionantes, ansiolíticos, antipsicóticos, antinflamatorios, y posiblemente efectos analgésicos poco estudiados en humanos (4,21).

La combinación de THC + CBD tiene un efecto sinérgico potenciando los efectos. Adicionalmente, la presencia de otros cannabinoides produce el llamado “efecto séquito”, que puede explicar por qué la planta completa tiene efectos superiores a los extractos o a las combinaciones sintéticas de THC+/- CBD (1,4,21).

Las concentraciones de THC, CBD y del resto de cannabinoides pueden ser diferentes entre las preparaciones de fitocannabinoides o en las plantas, por lo que existe una heterogeneidad que no es compatible con el control de calidad que exigimos en la farmacología.

Receptores sobre los que actúan los fitocannabinoides

La Tabla II muestra los receptores sobre los que actúan THC y el CBD y el tipo de unión con ellos (en base a Boyaji y cols. [70], Almeida y cols. [71] y Alves y cols. [2]). Puede ser que existan más receptores y efectos todavía desconocidos.

Recordemos que un modulador alostérico negativo (NAM) actúa inhibiendo la señalización de un agonista ortostérico, un modulador alostérico positivo (PAM) es aquel que mejora la señalización de un agonista ortostérico. Ni los MNA ni los MAP producen señalización en ausencia de un agonista ortostérico (agonista natural del receptor).

Respecto a las características de actividad y metabolismo también existen algunas diferencias entre los dos principales fitocannabinoides (Tabla III).

Perfil farmacocinético de THC y CBD

Las diferencias entre ambos fitocannabinoides son también relevantes a nivel de la farmacocinética. El THC oral tiene un primer paso hepático y presenta una biodisponibilidad baja por vía oral (6 %) que se puede aumentar con triglicéridos de cadena larga (hasta 22 %). Cruza la barrera hematoencefálica (BHE) y se encuentra en grandes cantidades en el cerebro. Presenta una farmacocinética muy variable interindividualmente.

Por su parte, el CBD tiene un metabolismo que varía según la edad, tamaño y la vía de administración. La absorción oral es errática a nivel gastrointestinal con una biodisponibilidad de hasta el 20 % si se toma con comidas grasas. En forma inhalada la disponibilidad puede aumentar hasta el 30 % y el efecto es mucho más rápido. Cruza la BHE y la placenta. La Figura 7 resume las principales diferencias entre ambos fitocannabinoides (THC y CBD) (2,3,72).

Características farmacodinámicas de THC y CBD

El THC y el CBD tienen diferencias relevantes en cuanto a los receptores sobre los que actúan, lo cual se traduce en diferencias importantes en cuanto a los efectos resultantes de su administración.

El THC se caracteriza por el llamado “Tetrad model” o “Modelo Tétrada”, que incluye estas 4 acciones: hipolocomoción, hipotermia, cataplexia y analgesia. Como hemos visto, activa los receptores CB1 inhibiendo la síntesis intracelular de AMPc, lo que se asocia a los efectos psicoactivos y la tétrada vista más arriba. Su acción sobre los receptores CB2 y PPAR gamma produce efectos antiespasmódicos y antinflamatorios (3). Puede tener un efecto mixto agonista-antagonista CB1/2 según el tipo de célula. Adicionalmente actúa también sobre otros receptores cannabinoide-sensibles, como GPR18, GPR55, TRPV2, TRPV3 y TRPV4, entre otros, lo que complica enormemente el seguimiento y control de todos sus efectos (3).

Por su parte, el CBD no afecta a las funciones cognitivas, motoras o la temperatura. Tiene una baja afinidad por el CB1 donde actúa como modulador alostérico negativo, reduciendo el efecto de otros ligandos. Es agonista inverso de CB2 produciendo un efecto antinflamatorio. Reduce los efectos psiquiátricos del THC por el efecto séquito, pero tiene efecto sobre otras muchas dianas con un espectro de actividad amplio, tales como sobre los receptores de serotonina, donde actúa como inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina, dopamina y GABA. Actúa también sobre receptores PPAR, TRPV1, TRPV2, TRPA1 y adenosina A2a, por lo que los efectos totales de la sustancia no son totalmente conocidos. Se sabe que interfiere también con los enzimas FAAH (puede producir inhibición o estimulación) y con transportadores para inhibir la captación de AEA y de otros neurotransmisores (3).

Los efectos que estos fitocannabinoides tienen sobre muchos y diversos tipos de receptores hace que sea complicado controlar y modular sus efectos.

Adicionalmente, este perfil farmacodinámico tan variado genera un perfil de interacciones difícil de caracterizar. Se han establecido bien las interacciones dependientes del CYP450, que como se sabe son múltiples. De hecho, el CBD es un potente inhibidor de casi todos los CYP450, CYP3A3, CYP2C19 y CYP2D6. Las interacciones descritas van desde el clobazam, donde incrementa el metabolito activo y los efectos adversos, a la warfarina, donde produce alteraciones de la coagulación. También se han establecido otras interacciones relevantes, como las que tienen con modificadores de la enfermedad en artritis reumatoide (como por ejemplo tofacitinib), con antiepilépticos (como gabapentina), con antidepresivos o con antiagregantes plaquetarios (clopidogrel) (4). El efecto sinérgico que se observa a nivel de la eficacia entre THC y CBD se produce también en las interacciones (4).

Por tanto, dado que los cannabinoides actúan sobre múltiples tipos de receptores, en muchos órganos y tejidos y que además se metabolizan por la acción de varios citocromos en el hígado, las interacciones esperadas de estas sustancias son muchas. Más aún cuando todavía no están bien descritos los metabolitos activos que pueden surgir y más aún cuando se habla del uso de la planta entera para fines médicos, ya que ni siquiera en ese caso están descritos todos los compuestos activos que se están administrando al paciente.

Otros fitocannabinoides descritos

Además del THC y CBD, que son los más estudiados, se han descrito también las características de algunos otros fitocannabinoides como son el cannabinol (CBN), el cannabigerol (CBG), el canabicromene (CBC), el 9-THCV o el cannabidivarin (CBDV). La Tabla IV resume los efectos más relevantes de estas sustancias (3).

Fármacos cannabinoides

Aquí se incluyen aquellos fármacos que tienen relación de origen, tanto natural como sintético, con los fitocannabinoides. En cuanto a los fármacos de origen natural se puede hablar de extractos de CBD, extractos de THC o extractos que contienen ambos. Respecto a los fármacos de origen sintético, fundamentalmente existe el THC (21).

Estos fármacos pueden administrarse por diversas vías: oral, transdérmica, inhalada, bucal transmucosa, intravenosa o subcutánea.

Una de las grandes dificultades que surge es la dosificación y vía de administración. Williams y cols. (73) realizaron una comparación de varias formulaciones orales de CBD, encontrando enormes diferencias farmacocinéticas. Los autores realizaron unas recomendaciones de preparación en base a sus hallazgos. Según la vía de administración, la composición (THC, CBD) y la formulación, se observa una gran variabilidad de los parámetros farmacocinéticos como la Tmax, que puede variar entre 0,7 y 5 horas según la preparación, la Cmax, que puede estar entre 0,9 ng/ml y 782 ng/ml, y la vida media, que puede situarse entre 1 y 39 horas. Todo ello confirma que la formulación y vía de administración, junto al uso combinado o no de CBD con THC, modifican enormemente la concentración que finalmente recibe el paciente. La reproducibilidad de la dosis administrada, así como de los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos son parte básica y esencial de cualquier aprobación regulatoria de un medicamento.

El potencial terapéutico de estos fármacos es muy amplio, debido al gran número de receptores sobre los que actúan, como hemos visto. Se han descrito potenciales beneficios en cáncer, desórdenes de la piel, enfermedades neurodegenerativas e incluso en infecciones virales.

Sin embargo, para determinar el riesgo-beneficio de cualquier fármaco es esencial basarse en la evidencia científica y en la aprobación de las agencias regulatorias que se basará en los criterios de calidad, toxicidad, eficacia y seguridad de los fármacos.

Los fármacos cannabinoides que están aprobados hasta el momento, así como los que están en fase II y fase III de desarrollo clínico se presentan en la siguiente Tabla V.

Existen múltiples fármacos que están en fases más tempranas de desarrollo. La Tabla VI expone los fármacos en fase I y II.

Finalmente, encontramos también múltiples fármacos que están en fases iniciales de caracterización (preclínica). Estos se recogen en la siguiente Tabla VII.

Fármacos cannabinoides comercializados

Actualmente, disponemos de 4 medicamentos aprobados en Europa y/o Estados Unidos. Estos fármacos se basan en 4 moléculas: nabiximols, droanbinol, cannabidiol y nabilone. La siguiente Tabla VIII muestra los perfiles de estos fármacos.

Como se puede observar, dos de ellos son extractos y otros dos son moléculas sintéticas. La mayoría tienen acción THC menos el extracto de cannabidiol de GW pharmaceuticals. Las presentaciones farmacológicas son vía oral en todos los casos.

En el caso de Sativex®, producto aprobado por la agencia europea del medicamento, la ficha técnica describe de forma clara el perfil de interacciones. Es de destacar que por su acción sobre el CYP450 se ha de tener prudencia en la administración concomitante de Sativex® con fármacos como los cumarínicos, las estatinas, los betabloqueantes y los corticoides (74). Dado que el Sativex® inhibe las enzimas glucuronosiltransferasa (UGT), se debe prestar atención a la prescripción concomitante con fármacos como el propofol y determinados antivíricos (74). A tener en cuenta también es que el tratamiento concomitante con ketoconazol produjo un aumento de la Cmax y el área bajo la curva del THC (1,2 y 1,8 veces, respectivamente), su metabolito principal (3 y 3,6 veces, respectivamente) (74). También es importante tener en cuenta los riesgos de la administración con itraconazol, ritonavir o claritromicina, entre otros.

Respecto a las indicaciones aprobadas, nabiximols (Sativex®) está aprobado en España para la espasticidad en esclerosis múltiple (EM). En Canadá está también aprobado para el dolor neuropático en EM.

El dronabinol (Marinol®, Syndros®) está aprobado por la FDA para la pérdida de apetito en SIDA y para naúseas-vómitos en quimioterapia. Está en desarrollo actualmente en neuropatía en EM, en fase I para dolor en metástasis y add-on a opioides en dolor crónico. El programa en glioblastoma fue retirado. En fase II están en desarrollo para cáncer de páncreas. Una formulación de tableta en microgránulos de THC de Echo Pharma está en fase II para anorexia, y unas dosis bajas en RespireRx® está en desarrollo para apnea del sueño.

Por su parte, el cannabidiol (Epidiolex®) está aprobado en España en trastornos epilépticos y en esclerosis compleja.

Por último, nabilone (Cesamet®) están aprobado en náuseas y vómitos en quimioterapia y está en desarrollo en dolor neuropático y crónico. Una formulación de liberación rápida y controlada (Canemes) está en desarrollo para espasticidad asociada a dolor en Parkinson.

Discusión

El sistema cannabinoide es tremendamente complejo y está intrincado en muchas funciones fisiológicas. Quizá lo más preocupante es que los endocannabinoides no solo actúan sobre los receptores del sistema, sino que actúan también sobre otros muchos receptores de diferentes características, lo que hace que estas sustancias sean especialmente erráticas y complejas de caracterizar. Esto implica que es necesario conocer exactamente qué moléculas se están administrando al paciente (identificación correcta y exacta del principio activo) que se pueda analizar, de forma adecuada, su efecto farmacodinámico.

Otra complejidad añadida es el hecho de que las vías de administración son variadas, cada una con un perfil farmacocinético muy variable que hace imposible extrapolar evidencia de uno a otro producto. Ya hemos visto que, además, no existe una correlación entre el pico plasmático y el efecto observado, lo que añade más interrogantes a este grupo de sustancias. Este hecho puede deberse a que existan metabolitos activos no todavía identificados.

Por el lado de la seguridad son especialmente preocupantes los efectos a nivel cognitivo y psiquiátrico. Parece que estos efectos son reversibles a corto plazo, pero no sabemos cómo de reversibles son con un uso a largo plazo. Los estudios vistos parecen indicar que la incidencia de esquizofrenia y trastorno bipolar en adolescentes usuarios de cannabis es alta y permanente, por lo que los riesgos son tremendamente altos y de hecho no se recomienda su uso en menores de 25 años. Por otro lado, parece no asociarse a un riesgo de muerte por sobredosis, pero no hay resultados sobre adicción a largo plazo, aunque se sabe que son sustancias que generan adicción.

Quedan en cambio muchas preguntas por responder. A nivel de la forma farmacéutica habría que saber si es necesario administrar THC, CBD o ambos para obtener un efecto beneficioso. El único estudio que comparó estas opciones parece indicar que se precisan de los dos cannabinoides para obtener algún beneficio. También se tendrá que definir sin son mejores los extractos (potencialmente más sustancias incluidas) o los productos sintéticos. Sabemos que existe el efecto séquito, por lo que las sustancias sintéticas individuales podrían no tener el beneficio esperado. Existen también dudas sobre la mejor vía de administración, oral o inhalada.

Respecto a la farmacocinética, existen también dudas sobre cuáles son los metabolitos activos, las dosis adecuadas de cada sustancia, la farmacocinética según el perfil del paciente. En la farmacodinamia se plantean preguntas sobre la eficacia en cada tipo de dolor, el mecanismo de acción o las interacciones con otros analgésicos, importante este último aspecto cuando se ha visto que el beneficio analgésico se observa en combinación con otros fármacos. Son muy relevantes también las interacciones con otros fármacos que se usan de forma muy frecuente (Warfarina, clopidogrel, antifúngicos, etc.). Finalmente, no está claro el papel de estas sustancias en el dolor agudo o crónico o si se consigue reducir o no las dosis de opioides cuando se usa en combinación. Algunos estudios parecen indicar que sería posible, pero no existe evidencia suficiente. Tampoco se ha descrito el perfil de dolor o de paciente que sería elegible para el uso de estas sustancias como analgésico.

En definitiva, existen muchas preguntas, muchos interrogantes y poca evidencia científica que pueda avalar el uso de estas sustancias. En la parte II de este trabajo analizaremos los estudios clínicos realizados hasta el momento en el tratamiento del dolor para ver si los fármacos cannabinoides pueden tener un papel terapéutico en este campo.

Conclusiones

Es muy relevante definir y diferenciar los conceptos de cannabis (que se refiere a la planta), fitocannabinoides (productos derivados de la planta) y fármacos cannabinoides (obtenidos por extracto o de forma sintética pero caracterizados farmacéuticamente).

Los cannabinoides actúan sobre un sistema endocannabinoide que incluye dos receptores CB, así como otros muchos receptores cannabinoide-sensibles, lo que dificulta enormemente anticipar los efectos de estas sustancias en su uso crónico. Adicionalmente, los fitocannabinoides procedentes de extracto incluyen no solo los principios activos más conocidos (CBD y THC) sino que se ha identificado la presencia de más de 140 cannabinoides diferentes, sin definir ni caracterizar completamente, por lo que el uso de la planta entera o extractos directos equivale a administrar al paciente una gran cantidad de sustancias activas no conocidas y sin control de calidad farmacéutica. Respecto al uso de fármacos cannabinoides, parece que los efectos de CBD y THC presentan un “efecto séquito”, lo que implica que han de estar presentes ambas sustancias para poder obtener beneficio y este es un hecho que se ha de estudiar en detalle. El uso de fármacos cannabinoides está evolucionando y dando lugar a diversos estudios clínicos fase I, II y III en diferentes indicaciones. Será interesante ver los resultados de dichos estudios. Es evidente que existen diferencias relevantes en cuanto al tipo y procedencia del/los principios activos utilizados, así como en cuanto al tipo de formulación y vía de administración. Estos aspectos afectan de forma relevante la farmacodinamia y farmacocinética de estos fármacos. De especial relevancia es la falta de datos de seguridad a largo plazo, sabiendo que son sustancias asociadas a efectos adversos diversos, siendo los cognitivos y psiquiátricos los más preocupantes. En conclusión, los fármacos cannabinoides pueden ser potencialmente beneficiosos en algunos pacientes, pero han de utilizarse bajo los criterios de medicina basada en la evidencia y utilizando fármacos que cumplan los criterios de calidad farmacéutica exigida a cualquier tratamiento farmacológico.

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