Introducción

La vitamina D, que se produce principalmente en la piel cuando se expone a la luz solar, también puede obtenerse a través del consumo de ciertos alimentos naturales, o fármacos dietéticos. Al igual que varias hormonas, la vitamina D participa en muchas funciones corporales. Más allá de su reconocido papel en la salud ósea, también es esencial para mantener un sistema inmunológico robusto (1). Se ha demostrado que la vitamina D tiene propiedades antinflamatorias en el organismo, disminuyendo la liberación de citoquinas proinflamatorias y atenuando las respuestas de las células T (1,2). Estudios in vitro revelan que la vitamina D inhibe la síntesis de prostaglandina E2 (PGE2) (3). Tanto estudios observacionales como intervencionistas indican que la vitamina D puede tener un papel en la intensidad del dolor y en su tratamiento en diferentes contextos clínicos (4-10).

El propósito de esta revisión es analizar las evidencias actuales en el campo de la vitamina D y el dolor, y determinar si el conocimiento existente respalda la suplementación con vitamina D en pacientes con niveles deficientes de 25-OHD y dolor.

La estrategia de búsqueda en PubMed incluyó los términos MeSH “vitamina D” y “dolor”, resultando en 609 títulos que se han revisado brevemente y se han extraído los artículos más relevantes en texto completo. Solo en estos últimos 20 años se han publicado 547 de estos, lo que muestra el llamativo incremento del interés en este tema.

Dolor, cada día un enfoque más multidisciplinar

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor define el dolor como “una experiencia sensorial y emocional desagradable vinculada a un daño real o potencial en los tejidos, o expresada en términos de dicho daño” (11). El dolor físico generalmente se categoriza en nociceptivo, inflamatorio y neuropático. Es común que los pacientes experimenten un “dolor mixto”, donde los componentes nociceptivos, inflamatorios y neuropáticos coexisten con el dolor. Para tratar el dolor nociceptivo, se utilizan opioides y medicamentos antinflamatorios no esteroides (AINE); mientras que los esteroides y AINE son empleados para abordar el dolor inflamatorio. Por su parte, el dolor neuropático puede ser tratado con ciertas categorías de medicamentos antiepilépticos o antidepresivos tricíclicos. Diversas investigaciones han señalado que la vitamina D podría tener un impacto en los mecanismos del dolor nociceptivo e inflamatorio (4,6,9,12). Los datos sobre el papel de la vitamina D en el dolor neuropático son limitados. Un estudio observacional ha establecido posibles vínculos entre la deficiencia de vitamina D y el síndrome del túnel carpiano (13), y otro de intervención reveló un efecto positivo sobre la neuropatía diabética tras una dosis única y dosis altas de vitamina D (14). No obstante, en esta revisión, nos centraremos principalmente en el papel de la vitamina D en el dolor nociceptivo e inflamatorio.

Vitamina D

La vitamina D se forma en la piel cuando esta se expone a la luz ultravioleta-B. Posteriormente, mediante dos etapas de hidroxilación, se convierte en la forma activa 1,25-dihidroxivitamina D, que se une al receptor de vitamina D (VDR). Una vez activado, el complejo vitamina D/VDR regula numerosos genes (15). La proforma 25-hidroxivitamina D (25-OHD) posee una vida media cercana a las 3 semanas y es más estable que la 1,25 dihidroxivitamina D activa, con una vida media de cuatro horas (16). Por ello, se utiliza el 25-OHD para evaluar el estado de la vitamina D en el organismo (17). Según el Instituto de Medicina de EE. UU., niveles de 25-OHD inferiores a 50 nmol/l son insuficientes (18).

La vitamina D es esencial para un esqueleto sano y regula el equilibrio del calcio en el cuerpo. Con el tiempo, se ha reconocido que, al igual que otras hormonas, la vitamina D influye en múltiples procesos corporales.

Nuestra investigación se centra en la función de la vitamina D en el sistema inmunológico. La vitamina D afecta tanto la inmunidad adaptativa como la innata. Por ejemplo, es un potente promotor de péptidos antimicrobianos (AMP) en superficies mucosas y células inmunológicas (1,2). Estos AMP son la “primera línea de defensa” contra bacterias y virus invasores en superficies mucosas, como el tracto respiratorio (1,2). En un metanálisis de 25 ensayos controlados aleatorizados con 11.321 participantes, la suplementación con vitamina D redujo las infecciones del tracto respiratorio (19). Solo los estudios con dosis diarias mostraron este efecto protector. Además, el efecto positivo fue más notable en pacientes con niveles de 25-OHD inferiores a 25 nmol/l. Es relevante destacar que la suplementación fue bien tolerada y no se asoció a eventos adversos en ninguno de los estudios.

Adicionalmente, la vitamina D modula las respuestas de las células T e inhibe la inflamación (20). Con niveles bajos de vitamina D, el sistema inmune tiende a una respuesta más inflamatoria con células Th1 y Th17, en lugar de Th2 y células reguladoras (Treg) (20). Niveles adecuados de vitamina D resultan en menor inflamación. De hecho, la deficiencia de vitamina D se ha asociado con enfermedades inflamatorias, como enfermedades reumáticas (12,21) y esclerosis múltiple (22-24). La vitamina D tiene efectos sobre las respuestas de células B y T en el control de enfermedades inflamatorias (12,23). Colotta y cols. publicaron recientemente una visión general de los efectos de la vitamina D en células inmunitarias y estudios epidemiológicos en el área (25). Aunque aún no se comprende completamente, hay evidencias de que niveles insuficientes de vitamina D afectan a la función nerviosa periférica (26,27) y parasimpática (28), y su relación con el dolor en fibromialgia (29) podría estar vinculada a los receptores y enzimas activadoras de vitamina D en el sistema nervioso central (SNC).

Probablemente, el principal mecanismo de acción de la vitamina D en el manejo del dolor sea su capacidad antinflamatoria. La vitamina D modifica las respuestas de células T, incrementando las Th2 y Treg en detrimento de las proinflamatorias Th1 y Th17 (20). Además, se ha mostrado que inhibe la síntesis de PGE2 en fibroblastos (3). Un estudio en 36 mujeres sanas mostró que la suplementación con vitamina D reducía los niveles de prostaglandinas de manera dosis-dependiente (30). Un estudio clínico relacionó la reducción del dolor musculoesquelético con la disminución de citoquinas inflamatorias tras suplementar con vitamina D (6). La PGE2 es crucial en el dolor inflamatorio (31), por lo que su inhibición justifica la acción analgésica de la vitamina D.

No obstante, también se argumenta que la vitamina D podría no tener un papel directo en el dolor. Un artículo reciente sugiere que la luz UVB produce efectos analgésicos mediante la inducción de endorfinas en la piel (32). En este modelo, los niveles de vitamina D serían solo un indicador de exposición a UVB. Sin embargo, si solo se tratara de exposición a UVB, sería difícil justificar los efectos positivos en el manejo del dolor al suplementar con vitamina D (9,33-36).

Vitamina D y dolor crónico

El dolor crónico se define típicamente como un malestar percibido en la mayoría de los días durante al menos un periodo de tres meses. Diversos estudios observacionales han revelado que individuos afectados por varias modalidades de dolor crónico tienden a presentar niveles reducidos de 25-OHD en circulación (37-40). Este hallazgo ha impulsado la realización de múltiples ensayos clínicos aleatorizados en distintas poblaciones de pacientes con dolor crónico. Sin embargo, a pesar de estos datos, tres metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) comparados con placebo no pudieron establecer una correlación entre la suplementación con vitamina D y la reducción del dolor (8,41,42). En contraste, una reciente revisión sistemática de ECA publicados (no incluidos en los tres metanálisis anteriores) concluyó que la suplementación con vitamina D lleva a una disminución significativamente mayor en el puntaje de dolor en comparación con el placebo en pacientes con dolor crónico (43). En el año 2015, se publicó una revisión de Cochrane con el propósito de evaluar la eficacia y seguridad de la suplementación con vitamina D en pacientes aquejados de dolor crónico. En el análisis final, se incorporaron 10 estudios, englobando un total de 811 pacientes. En dichas investigaciones, la vitamina D fue confrontada con placebo (42). Sin embargo, se observó una notoria heterogeneidad entre los estudios en términos de dosificaciones aplicadas, poblaciones incluidas y co-intervenciones. Los autores de la revisión de Cochrane determinaron que no había un patrón consistente que sugiriera que la suplementación con vitamina D mostrara mayor eficacia que el placebo. Cabe señalar que se percibió que la suplementación con vitamina D era segura y bien tolerada, dado que la incidencia de eventos adversos era similar entre los grupos tratados con placebo y aquellos tratados con vitamina D (42). Una revisión reciente que aborda el papel de la vitamina D en el tratamiento del dolor crónico concluye de manera similar a la revisión de Cochrane, postulando que no existen datos que justifiquen la relación causal entre la vitamina D y el dolor crónico, no avalando la suplementación con vitamina D como tratamiento único en este grupo de pacientes (44). Los resultados más alentadores provenientes de estudios clínicos en pacientes con dolor crónico se observaron en aquellos afectados por fibromialgia (9) o dolor musculoesquelético inespecífico con niveles insuficientes de 25-OHD al inicio del estudio (35), aspecto que se desarrollará más adelante. Por el contrario, en investigaciones donde los pacientes ya contaban con niveles adecuados o altos de 25-OHD desde el principio (100 nmol/l), no se evidenció ningún efecto beneficioso de la suplementación con vitamina D (45).

Vitamina D en dolor oncológico

Varios estudios observacionales indican que los pacientes con cáncer suelen tener niveles de vitamina D inferiores en comparación con individuos saludables (46-49). Con base en dos estudios piloto de menor envergadura, la suplementación con vitamina D podría atenuar el dolor en pacientes con cáncer de próstata que presentan metástasis óseas (33,36). La relación entre la deficiencia de vitamina D y los síntomas musculoesqueléticos provocados por el tratamiento con inhibidores de la aromatasa en pacientes con cáncer de mama también ha sido objeto de investigación en diferentes contextos (50-52). No obstante, en un ensayo reciente controlado con placebo que involucró a 160 pacientes con cáncer de mama en tratamiento con inhibidores de la aromatasa (estudio VITAL), no se evidenciaron beneficios claros de la suplementación con vitamina D en relación con los síntomas musculoesqueléticos (53). En el estudio VITAL los niveles medios de 25(OH)D al iniciar el estudio eran de normalidad, en torno a los 30 ng/ml (75 nmol/l).

En un estudio observacional realizado con pacientes con cáncer en cuidados paliativos en Suecia, detectaron una correlación entre bajos niveles de 25-OHD y dosis elevadas de opioides (4). En un estudio subsecuente, se administró suplementación de vitamina D en una dosis de 4000 UI/día a pacientes con cáncer en cuidados paliativos con niveles de 25-OHD <75 nmol/l (34). En este análisis, demostraron que aquellos pacientes que recibieron suplementación con vitamina D tuvieron una reducción significativa en las dosis de fentanilo en comparación con el grupo control no tratado, ya a partir del primer mes (34). Adicionalmente, se observó una reducción en las infecciones tras tres meses de suplementación con vitamina D, así como una mejora en la calidad de vida autodeclarada. Los resultados de este estudio piloto sirvieron como base para el cálculo de poder estadístico de un posterior estudio aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego denominado “Palliative-D”, que inició en 2017 y contó con la participación de 254 pacientes con cáncer en cuidados paliativos (54). El objetivo primario de este estudio fue “cambio en la dosis de opioides” entre pacientes tratados con placebo y aquellos tratados con vitamina D.

Vitamina D en dolor musculoesquelético

Las investigaciones observacionales han señalado que mantener niveles adecuados de vitamina D es crucial para la función muscular normal y la fuerza (55). Asimismo, diversos estudios han evidenciado una correlación entre los niveles de vitamina D y la coordinación neuromuscular (55).

Sin embargo, se ha discutido la existencia del receptor de vitamina D (VDR) en células musculares esqueléticas adultas. Investigaciones realizadas en ratones sin VDR demostraron que sus fibras musculares eran pequeñas y presentaban variabilidad en tamaño, aunque la diferenciación de miocitos ocurrió de manera regular (56). Recientemente, se demostró que el sistema activador de vitamina D puede identificarse en células precursoras musculares humanas, pero su presencia es baja o indetectable en músculo esquelético adulto (57). Además, un análisis bioinformático sobre la señalización de VDR no logró identificar un papel significativo del VDR en tejido muscular (58).

La fibromialgia es una enfermedad relacionada con dolor muscular crónico (9). En un estudio controlado aleatorio y con placebo de menor envergadura (n = 30), la suplementación de vitamina D de 50,000 UI/semana durante 20 semanas evidenció una mejora estadísticamente significativa en el dolor y la calidad de vida (9). Los pacientes incluidos presentaban niveles promedio de 25-OHD de 50 nmol/l al inicio del estudio. En una investigación intervencionista más reciente y de similar tamaño (n = 58) sobre pacientes con dolor musculoesquelético crónico inespecífico y generalizado con niveles medios de 25-OHD de 20 nmol/l al inicio, la suplementación con vitamina D, en la misma dosis, también mostró una mejora significativa en el dolor y la calidad de vida (59). Sin embargo, en un estudio realizado en pacientes con dolor musculoesquelético difuso y niveles adecuados de 25-OHD (promedio de 72 nmol/l) al inicio, no se observaron efectos significativos (60).

En un estudio controlado, aleatorio y con placebo en 80 pacientes con dolor musculoesquelético, una dosis de 4000 UI de vitamina D al día durante 3 meses resultó en una mejora de los síntomas, reflejados en una disminución en la escala visual análoga (EVA) (6). Los pacientes incluidos tenían niveles medios de 25-OHD de 55 nmol/l al comienzo. Sorprendentemente, este estudio también reveló que la suplementación con vitamina D llevó a una reducción en los niveles plasmáticos de citocinas inflamatorias y relacionadas con el dolor, como la prostaglandina E2 (PGE2), TNF α y leucotrieno B4 (LTB4) (6).

Niveles bajos de vitamina D se han asociado con un mayor riesgo de mialgia inducida por estatinas en diversas investigaciones observacionales (7,61,62). Estudios intervencionistas han sugerido que la suplementación con vitamina D, con 50.000 UI/semana, podría tener efectos protectores contra la mialgia en pacientes tratados con estatinas (63,64).

Sin embargo, estas investigaciones no fueron aleatorizadas ni controladas con placebo, lo que pone en cuestión la validez de los datos. Es importante señalar que varios estudios observacionales no han logrado establecer una relación entre los niveles bajos de vitamina D y la mialgia (65-67). En este sentido, aún falta información para tener una imagen completa y es imperante continuar con las investigaciones en el área.

Vitamina D dosis o café para todos

Al analizar los resultados de ensayos clínicos relacionados con la vitamina D, puede ser valioso tener en cuenta las cinco directrices que propusieron Heaney y cols. en 2014 para optimizar estudios clínicos individuales sobre los efectos de los nutrientes. Estas directrices señalan que se deben medir tanto el estado basal del nutriente como el cambio en dicho estado para que un cambio en el estado del nutriente produzca el efecto probado en la hipótesis. Además, la intervención debe ser lo suficientemente grande como para modificar el estado del nutriente. También es esencial que las variaciones en el estado de co-nutrientes no afecten los resultados del estudio. No todos los estudios realizados cumplen con estas directrices, a menudo porque no se registran los niveles iniciales de 25-hidroxivitamina D (25-OHD) de cada paciente (68, 69). Si se incluyen pacientes con niveles adecuados de vitamina D al inicio en un estudio de intervención, estos no se beneficiarán de la suplementación. Este aspecto es frecuentemente pasado por alto cuando se evalúan y comparan estudios sobre vitamina D. Por lo tanto, el propósito de la suplementación con vitamina D debería ser lograr niveles adecuados de 25-OHD a nivel sanguíneo.

Según los datos más aprobados en la literatura; los niveles séricos inferiores a 50 nmol/l se consideran insuficientes (18). Sin embargo, basándose en los hallazgos de estudios clínicos recientes, se ha sugerido que los niveles superiores a 75 nmol/l podrían ser el objetivo de la suplementación (70-72). Niveles por encima de 125 nmol/l probablemente no ofrecen beneficios adicionales, y aquellos superiores a 250 nmol/l pueden considerarse potencialmente perjudiciales (73).

La ingesta dietética recomendada de vitamina D (tanto de alimentos como de suplementos) varía entre 400-600 UI/día en diferentes países (73). Sin embargo, al suplementar a individuos con deficiencia de vitamina D, una ingesta oral total en este rango no conlleva a un cambio rápido en los depósitos de vitamina D. Siguiendo los principios de Heaney mencionados anteriormente, la intervención debe ser lo suficientemente significativa para modificar el estado del nutriente. En individuos con niveles séricos de 25-OHD < 30 nmol/l, sugerimos una suplementación hasta que los niveles superen los 50 nmol/l. Esta dosis ha demostrado ser eficaz y segura en estudios clínicos (19,34,74). Esta dosis también ha sido declarada segura en adultos según recomendaciones de grupos expertos (73). Respecto al tema de los márgenes de seguridad, este ha sido abordado en un par de metanálisis amplios, en los cuales la suplementación con vitamina D nunca se asoció con más eventos adversos que en los grupos placebo (19,42).

Conclusiones

En resumen, existen múltiples estudios observacionales que indican una relación entre la deficiencia de vitamina D y diversas condiciones de dolor; sin embargo, no es claro si existe una relación causal directa. Algunos ensayos controlados aleatorizados han demostrado efectos positivos de la suplementación con vitamina D en la gestión del dolor, aunque no todos. Una revisión sistemática reciente de ensayos clínicos publicados determinó que la suplementación con vitamina D conduce a una disminución significativa en la puntuación del dolor en comparación con el placebo en pacientes con dolor crónico. Es crucial señalar que aquellos pacientes con niveles adecuados de 25-OHD desde el inicio no se benefician de la terapia. La inhibición general de la inflamación, y en particular de la PGE2, ofrece explicaciones mecanicistas plausibles sobre el efecto del dolor de la vitamina D. No se han observado efectos adversos de la suplementación con vitamina D en ninguno de los estudios examinados aquí, y su administración es sencilla.

Hoy en día, la evidencia no es lo suficientemente sólida como para establecer recomendaciones generales sobre el uso de la vitamina D en el tratamiento del dolor. Es esencial realizar más estudios aleatorizados y controlados con placebo antes de llegar a conclusiones definitivas. No obstante, con base en el conocimiento actual, podemos afirmar que aquellos pacientes con niveles deficientes, aquí definidos como 25-OHD < 30 nmol/l, son los más propensos a beneficiarse de la suplementación. Por otro lado, aquellos con niveles de 25-OHD > 50 nmol/l probablemente obtengan pocos beneficios de la suplementación. La vitamina D podría considerarse como una terapia coadyuvante para pacientes con dolor crónico que presenten deficiencia de esta vitamina. Los futuros estudios clínicos en este ámbito deberían centrarse en pacientes con niveles de 25-OHD < 30 nmol/l al inicio y proporcionar una intervención que eleve los niveles de 25-OHD del individuo a > 50 nmol/l.

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