Introducción

La vitamina D3 es una hormona liposoluble con funciones bien reconocidas a nivel musculoesquelético, que presenta también potenciales beneficios efectos extraóseos, también llamados efectos pleiotrópicos. En los últimos años se han publicado más de 30.000 artículos a nivel mundial demostrando una variedad de efectos beneficiosos de la vitamina D, mientras un número relativamente pequeño ha mostrado evidencia insuficiente de efecto beneficios a nivel pleiotrópico (1).

Es ya reconocido que casi todos los tejidos y células del cuerpo humano tienen receptores VDR (Vitamin D Receptors) y una gran cantidad de células y tejidos muestra actividad del enzima 25(OH)D-1alfa hidroxilasa (CYP27B1) (3), que es la responsable de la bioactivación de la vitamina D al transformarla en 1,25 (OH)2D3, que es la forma funcionalmente activa (2,3).

Se sabe también que la producción local de 1,25(OH)2D3, unida a los receptores VDR, es responsable de la regulación de aproximadamente 2000 genes que están involucrados en múltiples rutas metabólicas (3,4) y son responsables de varios beneficios sistémicos en diferentes órganos y tejidos (2,5-13). Esta producción local de vitamina D se ha observado en diferentes tipos de células, incluyendo las células inmunes, neuronas o células inflamatorias (2,3). Por otro lado, son muchas las células del cuerpo que expresan el receptor nuclear VDR (2,3). Existe, además, una extensa evidencia que demuestra que la 1,25(OH)2D3 modula funciones como el crecimiento y diferenciación celular, actúa como inmunomodulador o regula producción de citoquinas antinflamatorias (7,9,12,13) y, por tanto, la deficiencia de vitamina D, también conocida como VDD (vitamin D deficiency), tiene un gran impacto negativo en múltiples órganos y sistemas como el sistema nervioso central (SNC), el aparato respiratorio, el sistema endocrino, el sistema inmune o el sistema cardiovascular, entre otros. Se ha demostrado también que la vitamina D juega un papel relevante en procesos como la actividad linfática, la producción de insulina, la protección frente a enfermedades autoinmunes o inflamatorias (7,9,12-14) y, en concreto, es indiscutible que la 1,25(OH)2D3 tiene un papel crucial en rutas endocrinas, autocrinas y paracrinas relevantes en enfermedades como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, el asma, el ictus, el lupus, la dermatitis atópica, el Alzheimer, las infecciones, la diabetes o el síndrome metabólico, entre otras (5,15-19), incluso hay evidencia que sugiere que los niveles bajos de vitamina D se asocian significativamente a más riesgo de mortalidad (15-19).

Considerando el amplio abanico de efectos pleiotrópicos de la vitamina D, y en concreto los efectos beneficiosos que ha demostrado a nivel del SNC, junto con su potencial antinflamatorio, se plantea su papel en el tratamiento del dolor. Para ello se ha realizado una revisión del posible mecanismo de acción de la vitamina D en la fisiopatología del dolor y se ha estudiado la evidencia que hay de sus efectos beneficiosos en dolor procedente de estudios clínicos o metanálisis. Para ello se realizó una revisión no sistemática en PubMed de los términos “vitamina D” y “dolor” publicados entre 2012 y 2022. De los 219 resultados, se revisaron los artículos que fueron considerados relevantes para los objetivos de este trabajo.

Fuentes de vitamina D y metabolismo

Existen principalmente 3 fuentes de vitamina D:

1. Transformación de 7-dehydrocholesterol en la membrana de los queratinocitos por acción de la luz solar, que lo transforma en colecalciferol, forma natural de la vitamina D.

2. Suplementación: de ergocalciferol (D2) o colecalciferol (D3), esta última es la forma natural que será metabolizada.

3. Alimentación: alimentos que aporten vitamina D. Estos son escasos y las cantidades suelen ser bajas para raciones normales de ingesta diaria.

La obtención de vitamina D a través de la luz solar es motivo de controversia debido a que es un proceso que se encuentra condicionado por múltiples factores modificables (superficie y tiempo de exposición sin protector solar) o factores no-modificables (tonalidad oscura de la piel, latitud norte de la ubicación de residencia). Respecto al aporte a través de la dieta, algunos estudios han cuantificado que esta es baja, en torno a los 70 o 90 UI al día. Se puede concluir que pocos pacientes cumplen los criterios mínimos de exposición para generar niveles de vitamina D suficientes, ya que incluso sometiéndose a exposición solar sin protector, en casi ninguna ciudad de España se podría generar vitamina D entre los meses de noviembre a febrero al tener una latitud cercana a los 40° Norte (Cádiz 36°). Adicionalmente, es importante tener en cuenta que la absorción de la vitamina D puede reducirse en determinadas patologías o por determinados medicamentos.

Es importante asegurar que tanto la población sana como los pacientes mantengan unos niveles óptimos de vitamina D circulante. Los niveles adecuados de vitamina D se determinan midiendo los niveles de 25(OH)D en sangre, que es el marcador admitido como referencia y, aunque no es la forma activa de la vitamina D, sí que es el metabolito intermedio, que es fácil de medir en una analítica rutinaria.

En cuanto al metabolismo podemos decir que es un proceso de gran complejidad. Aunque no es el objetivo de este artículo explicar en detalle todos los procesos de absorción, transporte y metabolismo de la vitamina D, podemos resumir los pasos más relevantes (Figura 1): el colecalciferol se une a proteínas DBP (D Binding Proteins) donde se transporta hasta el hígado para sufrir una primera hidroxilación por varios citocromos (principalmente el CYP2R1) que lo convierte en 25(OH)D3, que es la que medimos en sangre. Posteriormente, esta 25(OH)D3, unida de nuevo a las DBP, llega al riñón donde la DBP se une a la megalina (proteína transmembrana del riñón) produciendo una internalización endocítica del 25(OH)D3 que se hidroxila en el túbulo renal por acción del citocromo CYP24B1, transformándola en 1,25(OH)2D3, que es la forma funcional y hormonalmente activa que viajará a los tejidos y órganos diana, donde ejercerá su acción a través de su unión a los receptores VDR (14).

El metabolismo de la vitamina D cuenta además con sistemas fisiológicos que autorregulan los niveles de 1,25(OH)2D3 para evitar una potencial toxicidad por exceso. Niveles altos de 1,25(OH)2D3 desencadenan una serie de efectos que limitarán su metabolismo renal, como por ejemplo la inhibición de la PTH (hormona paratiroidea, estimulador del CYP27B1) y estimulación del CYP24A1 que degrada el 25(OH)D3 a 24,25(OH)2D3 y oxida el 1,25(OH)2D3 a 1,25,26(OH)3D3 o 1,24,25(OH)3D3, todos ellos metabolitos de excreción. En este mecanismo de autorregulación están también implicados los niveles de calcio, de PTH, de fosfato y otros mediadores como el alfa-klotho, que es una proteína renal transmembrana altamente expresada en el túbulo distal del riñón (14).

Mecanismo de acción de la vitamina D en dolor

La vitamina D es considerada una hormona que regula la producción de citoquinas antinflamatorias, por lo que parece tener un papel relevante en patologías inflamatorias que cursan con dolor. El mecanismo preciso por el que la vitamina D puede ejercer su beneficio en dolor no está bien definido, pero se han descrito posibles mecanismos antinociceptivos de la vitamina D (20) que actuaría a tres niveles:

1. Regulación de la ruta inflamatoria: regulación ascendente del TGF alfa, IL-4 Y TNF alfa.

2. Efecto sobre las prostaglandinas: inhibiendo el COX-2, estimulando PEGDH, inhibiendo la PEG2.

3. Actuación sobre los mecanismos de neuroprotección: regulando ascendentemente la síntesis de neurotrofinas e inhibiendo la iNOS (óxido nítrico sintetasa inducible).

Son varios los estudios que han ido demostrando estos efectos en diversas patologías asociadas con dolor y es numerosa la evidencia que muestra los efectos que tiene la vitamina D o su deficiencia en diversos procesos del SNC.

El estudio Gendelman mostró que la vitamina D es capaz de reducir la entrada nociceptiva porque reduce la inflamación directamente relacionada con dolor muscular. Se ha demostrado también que la VDD puede generar hipersensibilidad en las fibras nerviosas, resultando en un aumento del dolor.

La vitamina D, al ser un neuroesteroide, modula diferentes neurotransmisores cerebrales (acetilcolina, dopamina y serotonina), que son modulados por la actividad neurotrófica de 1,25 (OH)2D3 (21), teniendo un rol en varias funciones cerebrales, el desarrollo cerebral, la plasticidad sináptica, la apoptosis y el aclaramiento amiloide (20,22). Recientemente se han visto efectos protectores de la vitamina D contra la neurodegeneración y el declive cognitivo (22-24).

También se sabe que la vitamina D afecta una serie de vías inflamatorias asociadas al desarrollo y persistencia del dolor crónico, regula el alza del factor de crecimiento transformado beta (TGF-beta 1) y la interleuquina 4 (IL-4) que se encuentran en los astrocitos y la microglía (25).

El mecanismo de acción en fibromialgia es uno de los más estudiados y se sabe que las vías de dolor asociadas a los cambios corticales, inmunológicos, hormonales y neuronales en el dolor crónico están potencialmente influenciadas por los niveles de vitamina D (21). En concreto, en base a los efectos que tiene la vitamina D se plantean las siguientes hipótesis de su mecanismo de acción en fibromialgia (26).

La hipótesis del mecanismo de acción de la vitamina D en fibromialgia es:

1. Rol en la regulación neuronal y modulación de neurotransmisores, como GABA y NMDA.

2. Involucrado en la producción de NFG.

3. Modulación de neurotransmisores que están desregulados en los procesos de dolor de fibromialgia: acetilcolina, dopamina y serotonina.

4. Regulación de vías inflamatorias.

5. Miopatía resultante de déficit de vitamina D en fibras musculares.

Se ha evidenciado que la vitamina D parece poseer propiedades antinflamatorias que pueden alternar la sensibilidad al dolor periférico (26-29); de hecho, la vitamina D parece aumentar la fuerza muscular a través de los receptores nucleares en el tejido muscular. Asimismo se ha evidenciado que la VDD produce miopatía, especialmente en el tamaño y número de fibras musculares tipo II y la infiltración grasa de los músculos esqueléticos (28,30).

También se ha evidenciado que la deficiencia de vitamina D (<50 mmol/l) y el grado de la deficiencia de 25(OH)D se correspondieron al grado de sensibilidad al dolor (29). Por otro lado, se ha evidenciado una fuerte correlación entre VDD y el dolor óseo (31).

Adicionalmente, varios estudios han reportado una exacerbación progresiva del dolor con la disminución de los niveles séricos de vitamina D, mientras que aumentar los niveles séricos de vitamina D a través de la suplementación adecuada de vitamina D, especialmente en pacientes con deficiencia de vitamina D, conduce a una mejora en el alivio del dolor (32).

Los mecanismos exactos por los cuales la vitamina D ejerce este efecto analgésico todavía no se comprenden del todo. Una reciente revisión de Habib y cols., en 2020, analizó las posibles rutas en las que la vitamina D actúa para ejercer este efecto beneficioso, como puede ser una actuación a nivel de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal o la acción a través de los receptores VDR situados en las rutas del NGF (nerve growth factor), GDNF (glial-derived neurotrohpic factor) EGFR (epidermal growth factor) o incluso a nivel de los receptores opioides (32). El detalle de estos mecanismos, así como la función y distribución de los VDR, no son objeto de este trabajo, pero será de interés revisarlos en futuros artículos. En cualquier caso, parece evidente que los efectos moduladores de la vitamina D en el SNC y en la inflamación podrían explicar el efecto analgésico observado en algunos estudios clínicos.

Evidencia en dolor crónico

En la búsqueda de vitamina D y dolor crónico se encontraron 19 metanálisis y 27 estudios clínicos publicados entre 2012 y 2022 de los que se 9 metanálisis y 11 estudios clínicos se consideraron relevantes por tipo de población incluida, por los objetivos o por el tipo de intervención estudiada (Tablas I y II).

Los potenciales efectos beneficiosos de la vitamina D han sido demostrados en varios estudios clínicos, metanálisis y revisiones, aunque es cierto que algunos otros han mostrado un efecto neutro (33). La revisión de Cochrane de 2015 (34) que incluyó 10 estudios heterogéneos, concluyó que la evidencia era insuficiente pero que la suplementación era segura y bien tolerada. Esta falta de evidencia firme puede generar una cierta controversia sobre el papel real terapéutico de la vitamina D en el tratamiento del dolor, mientras que sí podemos decir que existe un amplio consenso en relación con el excelente perfil de seguridad, ya que la suplementación no ha mostrado efectos de toxicidad, seguramente debido esto a la amplia ventana terapéutica que tiene la vitamina D.

En relación con la evidencia que hemos analizado en el dolor crónico, mostramos a continuación la selección de artículos publicados en los últimos 10 años en los que el beneficio de la vitamina D ha sido positivo. Uno de los más recientes, incluyendo pacientes con dolor crónico de orígenes diversos, es el metanálisis de Wu y cols., publicado en 2016 (33), donde se incluyeron 3436 participantes que tenían o desarrollaron dolor crónico relacionado con mialgia, miopatía, migraña, artritis o dolor de cabeza, procedentes de 19 estudios aleatorizados comparando vitamina D versus placebo. Hubo un descenso medio significativamente mayor de la puntuación del dolor en los grupos con suplementación de vitamina D vs. placebo (diferencia media de -0,57). El efecto de la vitamina D fue comparable en patologías con dolor generalizado no específico y en dolor localizado. Los autores concluyeron que se observó una reducción significativamente superior con vitamina D vs. placebo en las puntuaciones de dolor (en escala de dolor) en pacientes con dolor crónico y sugieren que la suplementación con vitamina D puede tener un papel en el manejo del dolor crónico.

Dolor de espalda

El dolor de espalda está asociado a marcadores inflamatorios circulantes (35-37), especialmente en los pacientes con obesidad o sobrepeso (38) y, por tanto, terapias con propiedades antinflamatorias, como la vitamina D, pueden tener un papel relevante en estos pacientes (35-40). Se han identificado 2 metanálisis y 6 estudios que correlacionan la suplementación con vitamina D o la VDD con el dolor de espalda (Tablas III y IV).

Metanálisis recientes han mostrado una asociación entre VDD y dolor bajo de espalda con mayor correlación en mujeres jóvenes y en aquellos con niveles de deficiencia de vitamina D eran más severos (nivel de 25(OH)D <12 ng/ml) (41). 19 de los 22 estudios incluidos en este metanálisis mostraron que el dolor de espalda era significativamente más probable en pacientes con deficiencia, deficiencia severa o concentraciones bajas de vitamina D. La asociación entre la VDD y el dolor de espalda fue especialmente clara en pacientes con menos de 60 años. Esta asociación entre VDD y dolor de espalda había sido confirmada en estudios previos como Faraj y cols. (42).

Estudio de Zadro y cols., publicado en 2018 (43), mostró un 100 % de resolución del dolor bajo de espalda en 299 pacientes con VDD al ser tratados con 5000 a 10.000 UI de vitamina D al día durante 3 meses.

La evidencia parece indicar que los pacientes con VDD y dolor se benefician de una normalización de los niveles de 25(OH)D en sangre, especialmente en las personas con obesidad o sobrepeso (44-50). También es sabido que precisamente las personas con obesidad o sobrepeso tienen más probabilidad de tener VDD (51).

En cuanto a estudios aleatorizados en dolor de espalda, encontramos principalmente los siguientes: un estudio fase III con 9035 mujeres, con o sin VDD y postmenopausia, edad media 67 años (Silva y cols., 2013), (50) donde se demostró que el grupo con VDD tenía significativamente más dolor de espalda (69,5 % versus 66,9 %) y más casos de dolor intenso de espalda (8,5 % versus 6,8 %). El VDD también se asoció significativamente a más limitación de actividades diarias y más fracturas. En 2019, Brady y cols. (51) realizaron un pequeño estudio para determinar el impacto de la suplementación con vitamina D en 49 pacientes obesos con dolor de espalda. Los pacientes fueron suplementados con 4000 UI de colecalciferol al día o placebo durante 16 semanas. Los niveles de 25(OH)D en sangre aumentaron de forma significativa en el grupo de suplementación vs. placebo y se observó que los pacientes que al inicio del estudio tenían niveles bajos de 25(OH)D, inferiores a 30 nmol/l (12 mcg/ml) tuvieron una reducción significativa de las puntuaciones de dolor de espalda versus placebo. Los autores concluyeron que la suplementación con vitamina D en pacientes con obesidad y VDD puede mejorar la discapacidad por dolor de espalda. El estudio de Gendelman y cols. (52) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo estudió el efecto de 4000 UI de colecalciferol al día versus placebo en 80 pacientes con dolor musculoesquelético durante 3 meses. La vitamina D redujo de forma significativa la EVA versus placebo. La necesidad de medicación de rescate fue significativamente menor en el grupo vitamina D. También se observó una reducción de 54,3 % de los niveles de TNF alfa versus un aumento del 16 % en el grupo placebo, así como una reducción de 39,2 % de PEG2 versus un aumento del 16 % con placebo. Los autores concluyeron que la vitamina D puede reducir el nivel de dolor de forma rápida y reducir los niveles de citoquinas inflamatorias.

Dolor en pacientes con osteoartritis

En el caso de la osteoartritis (OA) existe abundante evidencia del beneficio de la vitamina D a nivel músculosquelético, así como de la importancia de mantener unos niveles suficientes de 25(OH)D en sangre. Los efectos de la vitamina D en OA no se limitan a sus beneficios osteomusculares, sino que hay evidencia de su efecto en la reducción del dolor, en la mejoría de la funcionalidad o de la reducción de progresión de la enfermedad. Hemos identificado 6 metanálisis y 3 estudios aleatorizados publicados entre 2012-2022 en los que se evalúa el impacto de la vitamina D en el dolor y la funcionalidad de estos pacientes (Tablas V y VI). Mostramos a continuación los metanálisis más relevantes que estudiaron el efecto en dolor: un metanálisis de 28 estudios aleatorizados con 11.890 pacientes con OA de rodilla, en el que se estudió el efecto de varios tratamientos (53). La vitamina D mejoró el dolor y la funcionalidad de los pacientes. Otro metanálisis de 79 estudios, con 15.609 pacientes, en el que se testaron varios tratamientos. Cuatro estudios con 498 pacientes estudiaron el efecto de la vitamina D en dolor y 4 estudios con 571 pacientes estudiaron el efecto de la vitamina D en funcionalidad (54). La vitamina D es efectiva en la reducción de dolor y muestra una mejoría significativa de funcionalidad en tratamientos a 6 meses. Finalmente, otro metanálisis de 6 estudios con 1599 pacientes con OA de rodilla (55) mostró que suplementación con vitamina D mejora significativamente WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index), incluyendo el resultado de dolor (-0,32), funcionalidad (-0,34) y rigidez (-0,13). Los autores concluyeron que la suplementación con vitamina D puede mejorar la función y el dolor.

Dolor crónico generalizado

El dolor crónico generalizado (chronic widespread pain [CWP]) es una patología muy heterogénea y de difícil manejo. Existen evidencias del potencial beneficio de la vitamina D en estos pacientes (Tablas I y II) y mostramos a continuación los más relevantes: una reciente cohorte europea de 2313 hombres seguidos durante 4,3 años (56). Se observó un mayor riesgo de desarrollar CWP en pacientes con menores niveles de vitamina D en sangre (<15,6 ng/ml) vs. el grupo con niveles superiores a 36,3 ng/ml. Un metanálisis de 12 estudios con 1854 pacientes con CWP vs. control (57) mostró significativamente más riesgo de VDD en pacientes con CWP. Otro metanálisis de 4 estudios aleatorizados incluyendo 287 pacientes con CWP (incluyendo fibromialgia) (58) mostró que los pacientes con vitamina D tenían significativamente menor puntuación de dolor (EVA) que los pacientes con placebo. Un metanálisis con 81 estudios observacionales que incluyeron 50.834 pacientes comparando la concentración de vitamina D en diversas patologías (59) mostró que la concentración de 25(OH)D fue significativamente menor en pacientes con artritis, dolor muscular o CWP.

Otros tipos de dolor

Existe también evidencia en otros tipos de dolor, sobre todo relacionado con patologías reumatológicas. Exponemos a continuación los estudios más relevantes: un metanálisis de 8 estudios aleatorizados en pacientes con patología reumatoide (artritis reumatoide, espondilo artritis, artritis psoriásica) en los que se incluyó análisis de la vitamina D (60). La vitamina D puede reducir complicaciones en este tipo de pacientes y los autores concluyen que la vitamina D debe darse en los pacientes con déficit para prevenir complicaciones musculoesqueléticas. Otro metanálisis de 7 estudios con 2420 pacientes tratados con estatinas comparando el grupo con y sin mialgias (61). Las concentraciones de vitamina D fueron significativamente menores en pacientes con mialgia. El estudio DESIR, prospectivo, multicéntrico, observacional en 700 pacientes con déficit de vitamina D (<25 ng/ml) durante 2 años (62), mostró que la VDD se asoció significativamente a presencia de sacroileitis, mayor ASDAS* (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score), mayor BASDAI* (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), obesidad y síndrome metabólico. El metanálisis de Yammine y cols. (63) mostró beneficio de la suplementación con vitamina D en pacientes con neuropatía diabética periférica, tanto en la reducción de dolor (-48,5 % de EAV y reducción de la puntuación según cuestionario de dolor McGill) así como la mejoría significativa del NSS (neuropathy symptom score o puntuación de síntomas de neuropatía), concluyendo los autores que la vitamina D puede añadirse al tratamiento habitual de la neuropatía periférica diabética para mejorar el dolor. La revisión sistemática de suplementación con vitamina D en dolor, actividad de la enfermedad, estatus funcional y ratio de brotes en pacientes con AR (Bella y cols.) mostró que la corrección de la VDD puede ser beneficiosa en dolor. Alcanzar niveles plasmáticos adecuados de vitamina D puede mostrar efectos inmunomoduladores con impacto positivo en la patología (64).

Dolor de cabeza y migraña

Existen varios estudios y revisiones sobre el potencial beneficio de la vitamina D en migraña o dolor de cabeza (Tablas VII y VIII). La mayoría muestra efecto positivo, aunque algunos de ellos resultaron neutrales. Se presentan aquí los más relevantes que han mostrado efecto beneficioso: algunos estudios observacionales han establecido una relación inversa entre los niveles de vitamina D y los dolores de cabeza (tanto migraña como TTH) (65-72). Otro estudio no encontró relación entre migraña y vitamina D, pero sí entre una correlación inversa entre el riesgo de dolor de cabeza no migrañoso y los niveles de vitamina D (73). Un estudio reciente del año 2020 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo mostró que suplementación con 2000 UI al día de vitamina D durante 12 semanas en pacientes con migraña episódica reducía los resultados de discapacidad incluso tras controlar los niveles basales de vitamina D. El número medio de días con migraña se redujo también significativamente, siendo esta reducción superior en los pacientes que tenían migraña con aura (73). En el año 2020, el estudio Fallah y cols. en 57 niños y adolescentes con migraña, fueron aleatorizados con topiramato 2 mg/kg al día combinado con vitamina D3, 500.000 UI a la semana durante 2 meses, versus la monoterapia de topiramato. En ambos grupos se observó una eficacia en la reducción de la frecuencia, intensidad, duración y discapacidad por dolor de cabeza, pero la combinación de topiramato más vitamina D fue más eficaz que el topiramato solo (74). La revisión de Ghorbani y cols., en 2019 (75), mostró que entre un 45 y un 100 % de pacientes con dolor de cabeza o migraña presentan VDD o insuficiencia de vitamina D. Los estudios mostraron también una relación inversa entre los niveles de vitamina D y la frecuencia de los dolores. Por último, esta revisión mostró que suplementación con dosis de 1000 a 4000 UI al día podían reducir la frecuencia de los ataques migrañosos.

Conclusiones

Los beneficios de mantener unos niveles suficientes de vitamina D en sangre se han descrito ampliamente en multitud de situaciones clínicas y está ampliamente demostrado que esta hormona es necesaria para el correcto funcionamiento de muchos procesos fisiológicos.

En el caso del dolor, existe evidencia de su papel en la nocicepción, así como su rol como regulador de la inflamación. La evidencia clínica muestra un potencial beneficio de la vitamina D en el control del dolor de diversa índole, tal como se ha mostrado en este trabajo, aunque es cierto que existen algunos estudios que muestran un efecto neutral en dolor, otros estudios han mostrado un claro beneficio en el control del dolor y la inflamación. Estos efectos beneficiosos se han visto en numerosos estudios y en diversos tipos de dolor, tal como dolor crónico generalizado, dolor de espalda, dolor por artritis reumatoide, dolor de cabeza, migraña, dolor por osteoartritis, otros tipos de dolores mosculoesqueléticos o neuropatía diabética periférica, entre otros.

La evidencia sugiere también que existe una correlación entre los niveles de VD en sangre y la presencia o intensidad del dolor, por lo que la normalización de estos niveles podría resultar en un beneficio en los pacientes con dolor. El propio Marchesi y cols., en 2022 (20), concluyó que dada la prevalencia de VDD en pacientes con dolor crónico la suplementación con vitamina D ofrece numerosos beneficios de salud. La evidencia existente no es suficiente para considerar que la vitamina D pueda ser actualmente un tratamiento eficaz en dolor crónico de forma independiente. Por su parte, Helde-Frankling y cols. recomendaron ya en 2017 (76) que los pacientes con niveles de 25(OH)D menores a 12 ng/ml son los que más se pueden beneficiar de la suplementación, mientras que aquellos con niveles superiores a 50 ng/ml puede tener un beneficio menor. En palabras de estos autores “Nuestra conclusión es que la vitamina D constituye una forma sencilla, segura y potencialmente beneficiosa de reducir el dolor en los pacientes con VDD, aunque son necesarios más estudios aleatorizados y controlados con placebo antes de establecer conclusiones firmes”.

No existen recomendaciones formales por parte de las sociedades científicas respecto al uso de suplementos de vitamina D para mejorar el control del dolor, aunque una task force de EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) ha publicado en 2022 una revisión de los efectos de productos nutricionales y estilo de vida para pacientes con enfermedades musculoesqueléticas y reumáticas, donde reconoce un efecto beneficioso moderado de la vitamina D en dolor y en la actividad de la enfermedad (77).

Este breve trabajo de revisión parece confirmar esta conclusión y podemos decir, por tanto, que en pacientes con VDD podría ser beneficioso normalizar sus niveles de vitamina D en sangre mediante la suplementación, siendo estos beneficios la reducción del dolor y la posible mejora funcional.

Considerando este potencial beneficio de la vitamina D y su excelente margen de seguridad, se puede sugerir que la suplementación con vitamina D, en concreto con la forma natural (colecalciferol), podría añadirse al tratamiento terapéutico estándar de dolor que esté siguiendo el paciente. Los mecanismos de acción de la vitamina D, así como la propia distribución de los receptores VDR, podrían explicar los beneficios vistos en los estudios clínicos, pero es necesario profundizar en el conocimiento de estos mecanismos, así como en la recopilación de más evidencia científica.

Conflicto de intereses

La Dra. Esperanza Regueras es directora de la empresa Advantal Pharma.

BIBLIOGRAFÍA

1. Pludowski P, Holick MF, Grant WB, Konstantynowicz J, Mascarenhas MR, Haq A, et al. Vitamin D supplementation guidelines. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;175:125-35. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2017.01.021.

2. Hossein-nezhad A, Spira A, Holick MF. Influence of vitamin D status and vitamin D-3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial. PLoS One. 2013;8(3):e58725. DOI: 10.1371/journal.pone.0058725.

3. Jones G. Extrarenal vitamin D activation and interactions between vitamin D-2, vitamin D-3, and Vitamin D analogs. Annu Rev Nutr. 2013;33:23-44. DOI: 10.1146/annurev-nutr-071812-161203.

4. Holick MF. Evolution and Function of Vitamin D. Recent Results Cancer Res. 2003;164:3-28. DOI: 10.1007/978-3-642-55580-0_1.2003;164:3-28.

5. Garland CF, Kim JJ, Mohr SB, Gorham ED, Grant WB, Giovannucci EL, et al. Meta-analysis of all-cause mortality according to serum 25-hydroxyvitamin D. Am J Public Health. 2014;104(8):e43-50. DOI: 10.2105/AJPH.2014.302034.

6. Hossein-nezhad A, Holick MF. Vitamin D for health: a global perspective. Mayo Clin Proc. 2013;88(7):720-55. DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.05.011.

7. Pludowski P, Holick MF, Pilz S, Wagner CL, Hollis BW, Grant WB, et al. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-A review of recent evidence. Autoimmun Rev. 2013;12(10):976-89.
DOI: 10.1016/j.autrev.2013.02.004.

8. Song Y, Wang L, Pittas AG, DelGobbo LC, Zhang C, Manson JE, et al. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(5):1422-8. DOI: 10.2337/dc12-0962.

9. Souberbielle JC, Body JJ, Lappe JM, Plebani M, Shoenfeld Y, Wang TJ, et al. Vitamin D and musculoskeletal health, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer: recommendations for clinical practice. Autoimmun Rev. 2010;9(11):709-15. DOI: 10.1016/j.autrev.2010.06.009.

10. Wang L, Song Y, Manson JE, Pilz S, Maerz W, Michaelsson K, et al. Circulating 25-hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease a meta- analysis of prospective studies. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5(6):819-29. DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.112.967604.

11. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266-81. DOI: 10.1056/NEJMra070553.

12. Wimalawansa SJ. Non-musculoskeletal benefits of vitamin D. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;175:60-81. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.09.016.

13. Wimalawansa SJ. Associations of vitamin D with insulin resistance, obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;175:177-89. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.09.017.

14. Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016;96(1):365-408. DOI: 10.1152/physrev.00014.2015.

15. Pilz S, Dobnig H, Tomaschitz A, Kienreich K, Meinitzer A, Friedl C, et al. Low 25- hydroxyvitamin D is associated with increased mortality in female nursing home residents. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):E653-7. DOI: 10.1210/jc.2011-3043.

16. Michaëlsson K, Baron JA, Snellman G, Gedeborg R, Byberg L, Sundström J, et al. Plasma vitamin D and mortality in older men: a community-based prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2010;92(4):841-8. DOI: 10.3945/ajcn.2010.29749.

17. Thomas GN, Hartaigh B, Bosch JA, Pilz S, Loerbroks A, Kleber ME, et al. Vitamin D levels predict all-cause and cardiovascular disease mortality in subjects with the metabolic syndrome: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) Study. Diabetes Care. 2012;35(5):1158-64. DOI: 10.2337/dc11-1714.

18. Pilz S, Grübler M, Gaksch M, Schwetz V, Trummer C, Hartaigh BÓ, et al. Vitamin D and mortality. Anticancer Res. 2016;36(3):1379-87.

19. Chowdhury R, Kunutsor S, Vitezova A, Oliver-Williams C, Chowdhury S, Kiefte-de-Jong JC, et al. Vitamin D and risk of cause specific death: systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies. BMJ. 2014;348:g1903. DOI: 10.1136/bmj.g1903.

20. Marchesi N, Govoni S, Allegri M. Non-drug pain relievers active on non-opioid pain mechanisms. Pain Pract. 2022;22(2):255-75. DOI: 10.1111/papr.13073.

21. Kalueff AV, Tuohimaa P. Neurosteroid hormone vitamin D and its utility in clinical nutrition. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10(1):12-9. DOI: 10.1097/MCO.0b013e328010ca18.

22. Colotta F, Jansson B, Bonelli F. Modulation of inflammatory and immune responses by vitamin D. J Autoimmun. 2017;85:78–97. DOI: 10.1016/j.jaut.2017.07.007.

23. Mpandzou G, Ait Ben Haddou E, Regragui W, Benomar A, Yahyaoui M. Vitamin D deficiency and its role in neurological conditions: a review. Rev Neurol. 2016;172(2):109-22. DOI: 10.1016/j.neurol.2015.11.005.

24. Di Somma C, Scarano E, Barrea L, Zhukouskaya VV, Savastano S, Mele C, et al. Vitamin D and neurological diseases: an endocrine view. Int J Mol Sci. 2017;18(11):2482. DOI: 10.3390/ijms18112482.

25. Shipton EA, Shipton EE. Vitamin D and Pain: Vitamin D and Its Role in the Aetiology and Maintenance of Chronic Pain States and Associated Comorbidities. Pain Res Treat. 2015;2015:904967.

26. Plotnikoff GA, Quigley JM. Prevalence of severe hypovitaminosis D in patients with persistent, nonspecific musculoskeletal pain. Mayo Clin Proc. 2003;78(12):1463-70. DOI: 10.4065/78.12.1463.

27. Boland R. Role of Vitamin D in skeletal muscle function. Endocr Rev. 1986;7(4):434-48. DOI: 10.1210/edrv-7-4-434.

28. Von Känel R, Müller-Hartmannsgruber V, Kokinogenis G, Egloff N. Vitamin D and central hypersensitivity in patients with chronic pain. Pain Med. 2014;15(9):1609-18. DOI: 10.1111/pme.12454.

29. Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects. Physiol Rev. 2016;96(1):365-408. DOI: 10.1152/physrev.00014.2015.

30. Zadro JR, Shirley D, Ferreira M, Carvalho Silva AP, Lamb SE, Cooper C, et al. Is Vitamin D Supplementation Effective for Low Back Pain? A Systematic Review and Meta-Analysis. Pain Physician. 2018;21(2):121-45. DOI: 10.36076/ppj.2018.2.121.

31. Shillo P, Selvarajah D, Greig M, Gandhi R, Rao G, Wilkinson ID, et al. Reduced vitamin D levels in painful diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med. 2019;36(1):44-51. DOI: 10.1111/dme.13798.

32. Habib AM, Nagi K, Thillaiappan NB, Sukumaran V, Akhtar S. Vitamin D and Its Potential Interplay With Pain Signaling Pathways. Front Immunol. 2020;11:820. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00820.

33. Wu Z, Malihi Z, Stewart AW, Lawes CM, Scragg R. Effect of Vitamin D Supplementation on Pain: A Systematic Review and Meta-analysis. Pain Physician. 2016;19(7):415-27.

34. Straube S, Derry S, Straube C, Moore RA. Vitamin D for the treatment of chronic painful conditions in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(5):CD007771. DOI: 10.1002/14651858.CD007771.pub3.

35. Altun I. Cytokine profile in degenerated painful intervertebral disc: variability with respect to duration of symptoms and type of disease. Spine J. 2016;16(7):857-61. DOI: 10.1016/j.spinee.2016.03.019.

36. Zhang Y, Chee A, Shi P, Adams SL, Markova DZ, Anderson DG, et al. Intervertebral Disc Cells Produce Interleukins Found in Patients with Back Pain. Am J Phys Med Rehabil. 2016;95(6):407-15. DOI: 10.1097/PHM.0000000000000399.

37. Briggs MS, Givens DL, Schmitt LC, Taylor CA. Relations of C-reactive protein and obesity to the prevalence and the odds of reporting low back pain. Arch Phys Med Rehabil. 2013;94(4):745-52. DOI: 10.1016/j.apmr.2012.11.026.

38. de Courten B, Mousa A, Naderpoor N, Teede H, de Courten MP, Scragg R. Vitamin D supplementation for the prevention of type 2 diabetes in overweight adults: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2015;16:335. DOI: 10.1186/s13063-015-0851-6.

39. Calton EK, Keane KN, Newsholme P, Soares MJ. The Impact of Vitamin D Levels on Inflammatory Status: A Systematic Review of Immune Cell Studies. PLoS One. 2015;10(11):e0141770. DOI: 10.1371/journal.pone.0141770.

40. Gendelman O, Itzhaki D, Makarov S, Bennun M, Amital H. A randomized double-blind placebo-controlled study adding high dose vitamin D to analgesic regimens in patients with musculoskeletal pain. Lupus. 2015;24(4-5):483-9. DOI: 10.1177/0961203314558676.

41. Zadro J, Shirley D, Ferreira M, Carvalho-Silva AP, Lamb SE, Cooper C, et al. Mapping the Association between Vitamin D and Low Back Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. Pain Physician. 2017;20(7):611-40. DOI: 10.36076/ppj/2017.7.611.

42. Al Faraj S, Al Mutairi K. Vitamin D deficiency and chronic low back pain in Saudi Arabia. Spine (Phila Pa 1976). 2003;28(2):177-9. DOI: 10.1097/00007632-200301150-00015.

43. Zadro JR, Shirley D, Ferreira M, Carvalho Silva AP, Lamb SE, Cooper C, et al. Is Vitamin D Supplementation Effective for Low Back Pain? A Systematic Review and Meta-Analysis. Pain Physician. 2018;21(2):121-45. DOI: 10.36076/ppj.2018.2.121.

44. de Courten B, Mousa A, Naderpoor N, Teede H, de Courten MP, Scragg R. Vitamin D supplementation for the prevention of type 2 diabetes in overweight adults: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2015;16:335. DOI: 10.1186/s13063-015-0851-6.

45. Smith BH, Penny KI, Purves AM, Munro C, Wilson B, Grimshaw J, et al. The Chronic Pain Grade questionnaire: validation and reliability in postal research. Pain. 1997;71(2):141-7. DOI: 10.1016/S0304-3959(97)03347-2.

46. Scragg R. Emerging Evidence of Thresholds for Beneficial Effects from Vitamin D Supplementation. Nutrients. 2018;10(5):561. DOI: 10.3390/nu10050561.

47. Scientific Advisory Committee on Nutrition. Vitamin D and health. Crown; 2016.

48. Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editors. Washington (DC): National Academies Press (US); 2011.

49. Mousa A, Naderpoor N, de Courten MPJ, Scragg R, de Courten B. 25-hydroxyvitamin D is associated with adiposity and cardiometabolic risk factors in a predominantly vitamin D-deficient and overweight/obese but otherwise healthy cohort. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;173:258-64. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.12.008.

50. e Silva AV, Lacativa PG, Russo LA, de Gregório LH, Pinheiro RA, Marinheiro LP. Association of back pain with hypovitaminosis D in postmenopausal women with low bone mass. BMC Musculoskelet Disord. 2013;14:184. DOI: 10.1186/1471-2474-14-184.

51. Brady SRE, Naderpoor N, de Courten MPJ, Scragg R, Cicuttini F, Mousa A, et al. Vitamin D supplementation may improve back pain disability in vitamin D deficient and overweight or obese adults. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;185:212-7. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2018.09.005.

52. Gendelman O, Itzhaki D, Makarov S, Bennun M, Amital H. A randomized double-blind placebo-controlled study adding high dose vitamin D to analgesic regimens in patients with musculoskeletal pain. Lupus. 2015;24(4-5):483-9. DOI: 10.1177/0961203314558676.

53. Yang W, Sun C, He SQ, Chen JY, Wang Y, Zhuo Q. The Efficacy and Safety of Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs for Knee and Hip Osteoarthritis-a Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Gen Intern Med. 2021;36(7):2085-93. DOI: 10.1007/s11606-021-06755-z.

54. Beaudart C, Lengelé L, Leclercq V, Geerinck A, Sanchez-Rodriguez D, Bruyère O, Reginster JY. Symptomatic Efficacy of Pharmacological Treatments for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and a Network Meta-Analysis with a 6-Month Time Horizon. Drugs. 2020;80(18):1947-59. DOI: 10.1007/s40265-020-01423-8.

55. Zhao ZX, He Y, Peng LH, Luo X, Liu M, He CS, et al. Does vitamin D improve symptomatic and structural outcomes in knee osteoarthritis? A systematic review and meta-analysis. Aging Clin Exp Res. 2021;33(9):2393-403. DOI: 10.1007/s40520-020-01778-8.

56. McCabe PS, Pye SR, Beth JM, Lee DM, Tajar A, Bartfai G, et al. Low vitamin D and the risk of developing chronic widespread pain: results from the European male ageing study. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17:32. DOI: 10.1186/s12891-016-0881-6.

57. Hsiao MY, Hung CY, Chang KV, Han DS, Wang TG. Is Serum Hypovitaminosis D Associated with Chronic Widespread Pain Including Fibromyalgia? A Meta-analysis of Observational Studies. Pain Physician. 2015;18(5):E877-87. DOI: 10.36076/ppj.2015/18/E877.

58. Yong WC, Sanguankeo A, Upala S. Effect of vitamin D supplementation in chronic widespread pain: a systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol. 2017;36(12):2825-33. DOI: 10.1007/s10067-017-3754-y.

59. Wu Z, Malihi Z, Stewart AW, Lawes CM, Scragg R. The association between vitamin D concentration and pain: a systematic review and meta-analysis. Public Health Nutr. 2018;21(11):2022-37. DOI: 10.1017/S1368980018000551.

60. Nguyen Y, Sigaux J, Letarouilly JG, Sanchez P, Czernichow S, Flipo RM, et al. Efficacy of Oral Vitamin Supplementation in Inflammatory Rheumatic Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2020;13(1):107. DOI: 10.3390/nu13010107.

61. Michalska-Kasiczak M, Sahebkar A, Mikhailidis DP, Rysz J, Muntner P, Toth PP, et al. Analysis of vitamin D levels in patients with and without statin-associated myalgia - a systematic review and meta-analysis of 7 studies with 2420 patients. Int J Cardiol. 2015;178:111-6. DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.10.118.

62. Hmamouchi I, Paternotte S, Molto A, Etcheto A, Borderie D, Combe B, et al. Vitamin D, disease activity and comorbidities in early spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016;34(3):396-403.

63. Yammine K, Wehbe R, Assi C. A systematic review on the efficacy of vitamin D supplementation on diabetic peripheral neuropathy. Clin Nutr. 2020;39(10):2970-4. DOI: 10.1016/j.clnu.2020.01.022.

64. Bellan M, Andreoli L, Nerviani A, Piantoni S, Avanzi GC, Soddu D, et al. Is cholecalciferol a potential disease-modifying anti-rheumatic drug for the management of rheumatoid arthritis? Clin Exp Rheumatol. 2020;38(2):343-9. DOI: 10.55563/clinexprheumatol/tdf172.

65. Togha M, Razeghi Jahromi S, Ghorbani Z, Martami F, Seifishahpar M. Serum vitamin D status in a group of migraine patients compared with healthy controls: a case-control study. Headache. 2018;58(10):1530-40. DOI: 10.1111/head.13423.

66. Celikbilek A, Gocmen AY, Zararsiz G, Tanik N, Ak H, Borekci E, et al. Serum levels of vitamin D, vitamin D-binding protein and vitamin D receptor in migraine patients from central Anatolia region. Int J Clin Pract. 2014;68(10):1272-7. DOI: 10.1111/ijcp.12456.

67. Buettner C, Burstein R. Association of statin use and risk for severe headache or migraine by serum vitamin D status: a cross- sectional population-based study. Cephalalgia. 2015;35(9):757-66. DOI: 10.1177/0333102414559733.

68. Iannacchero R, Costa A, Squillace A, Gallelli L, Cannistrà U, De Sarro G. P060. Vitamin D deficiency in episodic migraine, chronic migraine and medication-overuse headache patients. J Headache Pain. 2015;16(Suppl 1):A184. DOI: 10.1186/1129-2377-16-S1-A184.

69. Ghorbani Z, Togha M, Rafiee P, Ahmadi ZS, Rasekh Magham R, Haghighi S, et al. Vitamin D in migraine headache: a comprehensive review on literature. Neurol Sci. 2019;40(12):2459-77. DOI: 10.1007/s10072-019-04021-z.

70. Rapisarda L, Mazza MR, Tosto F, Gambardella A, Bono F, Sarica A. Relationship between severity of migraine and vitamin D deficiency: a case-control study. Neurol Sci. 2018;39(Suppl 1):167-8. DOI: 10.1007/s10072-018-3384-4.

71. Zandifar A, Masjedi SS, Banihashemi M, Asgari F, Manouchehri N, Ebrahimi H, et al. Vitamin D status in migraine patients: a case-control study. Biomed Res Int. 2014;2014:514782. DOI: 10.1155/2014/514782.

72. Kjaergaard M, Eggen AE, Mathiesen EB, Jorde R. Association between headache and serum 25-hydroxyvitamin D: the Tromso study: Tromso 6. Headache. 2012;52(10):1499-505. DOI: 10.1111/j.1526-4610.2012.02250.x.

73. Ghorbani Z, Rafiee P, Fotouhi A, Haghighi S, Rasekh Magham R, Ahmadi ZS, et al. The effects of vitamin D supplementation on interictal serum levels of calcitonin gene-related peptide (CGRP) in episodic migraine patients: post hoc analysis of a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Headache Pain. 2020;21(1):22. DOI: 10.1186/s10194-020-01090-w.

74. Fallah R, Sarraf Yazd S, Sohrevardi SM. Efficacy of topiramate alone and topiramate plus vitamin D3 in the prophylaxis of pediatric migraine: a randomized clinical trial. Iran J Child Neurol. 2020;14(4):77-86.

75. Ghorbani Z, Togha M, Rafiee P, Ahmadi ZS, Rasekh Magham R, Haghighi S, et al. Vitamin D in migraine headache: a comprehensive review on literature. Neurol Sci. 2019;40(12):2459-77. DOI: 10.1007/s10072-019-04021-z.

76. Helde-Frankling M, Björkhem-Bergman L. Vitamin D in Pain Management. Int J Mol Sci. 2017;18(10):2170. DOI: 10.3390/ijms18102170.

77. Gwinnutt JM, Wieczorek M, Cavalli G, Balanescu A, Bischoff-Ferrari HA, Boonen A, et al. Effects of physical exercise and body weight on disease-specific outcomes of people with rheumatic and musculoskeletal diseases (RMDs): systematic reviews and meta-analyses informing the 2021 EULAR recommendations for lifestyle improvements in people with RMDs. RMD Open. 2022;8(1):e002168. DOI: 10.1136/rmdopen-2021-002168.