Introducción

La epidemia de opioides ha generado una gran carga sanitaria, económica y social en Estados Unidos (1-5). La situación en ese país podría haberse reproducido en otros países del entorno europeo y, aunque parece no haber sido el caso hasta el momento, es importante mantener una extrema vigilancia y prudencia para poder prevenirlo pero, al mismo tiempo, es imprescindible continuar tratando el dolor a todos los pacientes que lo precisen ya que, tal como declararon Meyers y Quenzer en su libro de psicofarmacología, el miedo infundado a la adicción ha privado a muchos pacientes de un adecuado tratamiento y alivio de su dolor en aquel país (6).

Las guías europeas (6) y las recomendaciones científicas (7) hasta las más recientes, como la declaración de Montreal (8) o la quinta constante vital (9,10), destacan la importancia de hacer un buen seguimiento del paciente en tratamiento opioide y la necesidad de que los médicos que inician o siguen tratamientos con opioides estén convenientemente formados. Las recomendaciones más recientes publicadas en nuestro país son las Recomendaciones de práctica clínica de la Sociedad Española Multidisciplinar del Dolor (SEMDOR) para el buen uso médico de los opioides de prescripción en el tratamiento del dolor crónico no oncológico (11), donde se ofrecen pautas clínicas sobre cómo realizar un buen uso médico de los fármacos opioides para tratar el dolor crónico no oncológico (persistente o recurrente) de duración superior a 3 meses. Estas pautas contemplan fundamentalmente 7 fases: evaluación y diagnóstico del dolor, elegibilidad del paciente, selección del opioide adecuado, prueba a corto plazo, inicio con dosis bajas, seguimiento-monitorización cercano y discontinuación (11).

De especial interés en estas guías (11) es el establecimiento de las responsabilidades y los requerimientos educacionales para médicos, farmacéuticos y pacientes. El análisis de los datos parece evidenciar que la formación sobre el manejo de opioides a los diversos especialistas, en especial al médico de Atención Primaria (12), debería ser una prioridad para los sistemas sanitarios europeos. Esta conclusión puede extenderse también al resto de especialidades que manejan estos fármacos con frecuencia, sobre todo a los médicos que tratan las patologías más frecuentemente asociadas al uso de estos fármacos, como son la Medicina Interna, la Traumatología y la Reumatología, que serían los siguientes en importancia en cuanto a volumen de prescripciones de opioides en España (12).

Con el objetivo de dar respuesta a estos requerimientos de formación, realizamos esta breve revisión sobre las novedades científicas en el sistema opioide endógeno, así como sobre los nuevos objetivos y fármacos que están en desarrollo y que pueden llegar, en el futuro, a formar parte del arsenal terapéutico para tratar el dolor moderado-intenso.

Los opioides son fármacos indispensables, eficaces y seguros cuando se utilizan de forma adecuada y por médicos adecuadamente formados (7). Pero al igual que ocurren en cualquier otro grupo terapéutico, existen efectos adversos indeseados que limitan un uso más amplio de estos analgésicos, lo que impulsa a la investigación para avanzar en la comprensión del sistema opioide endógeno y en la búsqueda de nuevos targets que puedan ser utilizados como diana de nuevos fármacos.

La investigación de los últimos años se ha centrado básicamente en dos aspectos: por un lado, ampliar el conocimiento del sistema opioide endógeno (receptores y péptidos endógenos) y, por otro lado, identificar nuevas moléculas que puedan actuar con perfil de eficacia y seguridad mejorados. Estas dos estrategias han dado frutos interesantes en los últimos años, que quedan resumidos en este breve artículo.

Nuevas estrategias de actuación sobre el sistema opioide endógeno

Las nuevas generaciones de analgésicos opioides han de provenir, sin duda, del estudio profundo y de la investigación del sistema opioide endógeno con el principal objetivo de separar la acción analgésica de los efectos adversos que sean consecuencia de la activación del mismo receptor.

En este sentido, se están ya estudiando varias estrategias para tratar el dolor, así como desarrollar la nueva generación de opioides, como, por ejemplo: agonismo sesgadoᵃ, opioides que actúen sobre varios receptores, moduladores alostéricosᵇ, heterómerosᶜ o actuar sobre los receptores opioidesᵈ en el tejido donde se produce el dolor, o actuar sobre los propios opioides endógenos.

Con el agonismo sesgado, por ejemplo, se intenta una aproximación prometedora en la que se propone diferenciar la señal analgésica, como la GαI/O (Guanine nucleotide-binding protein alpha family member I/O isoform) respecto a la señal asociada a los efectos adversos (por ejemplo, beta-arrestina-2) (13).

Otros descubrimientos, como los sistemas de retroalimentación negativa regulados hacia arriba durante el tratamiento con opioides, la heterodimerización de los receptores y los moduladores alostéricos son hallazgos que sugieren nuevos enfoques de descubrimiento de fármacos que son fundamentalmente diferentes de las estrategias anteriores, ya que involucran simultáneamente múltiples targets o activan sus targets receptores de nuevas maneras. Estos nuevos enfoques tienen el potencial de desarrollar los opioides sin efectos adversos que hemos estado persiguiendo durante más de un siglo (13).

La buena noticia es que, en lugar de abandonar un grupo terapéutico que ha sido y sigue siendo crucial en el control del dolor, se está avanzando en el mejor conocimiento de su funcionamiento y en el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas más eficientes.

ᵃ También llamada selectividad funcional, se refiere a la habilidad que tienen algunos ligandos de un receptor de generar y activar diferentes rutas. Un agonista sesgado es aquel que activa preferentemente una ruta de señalización con respecto a otras de ese mismo receptor.

ᵇ Moduladores alostéricos son aquellos que se unen al sitio alostérico del receptor y pueden modular positiva o negativamente el efecto del ligando, pero no ejercen ninguna actividad por sí mismos.

ᶜ Complejo macromolecular compuesto por, al menos, dos unidades receptoras (funcionales) con propiedades bioquímicas que son demostrablemente diferentes de las de sus componentes individuales.

ᵈ Péptidos endógenos que son ligandos de los receptores opioides. Hasta el momento se han identificado 4 familias: endomorfinas, encefalinas, dinorfinas y nociceptina-orfanina.

Opioides multifuncionales

Una de las estrategias ha sido la de intentar desarrollar opioides que actúen sobre varios receptores (opioides o no opioides) simultáneamente, con el objetivo de reducir los efectos indeseados (Tabla I). Sabemos que en el sistema opioide endógeno hay 4 tipos de receptores identificados hasta el momento: Mu, Kappa, Delta y NOP (nociceptin opioid peptide receptor). Todos ellos están asociados a la modulación del dolor y, por lo tanto, parece lógico pensar que las moléculas que tengan perfiles agonista-antagonista con respecto a estos receptores pueden tener un perfil de equilibrio entre analgesia y seguridad mejor que los actualmente existentes.

Se ha observado, además, que la activación crónica del receptor Mu estimula un sistema de retroalimentación negativo que intenta compensar esta estimulación y que se asocia con los efectos adversos. Varios de estos sistemas de retroalimentación han sido ya identificados y se observa que actuar sobre ellos puede aliviar los efectos adversos (14).

Los nuevos perfiles mixtos más prometedores que se están estudiando son (15):

– Agonista Mu y Kappa.

– Agonista Mu y NOP.

– Agonista dual Mu y Delta.

– Agonista Mu antagonista Delta.

– Agonista Mu y Delta.

Por ejemplo, los agonistas NOP no muestran depresión respiratoria, picor, dependencia física o adicción y, al mismo tiempo, permiten modular los efectos analgésicos. Los agonistas duales NOP y Mu son un grupo prometedor que podrían ofrecer un efecto no-adictivo y anti-nociceptivo. La Figura 1 muestra otros ejemplos.

La paradoja de que los agonistas duales Mu y Delta tengan similar perfil a los agonistas/antagonistas Mu-Delta

Se sabe que la activación de Delta parece tener un papel analgésico relevante en algunos tipos de dolor, pero no en otros (según modelos animales se observa que produce alivio relevante en dolor neuropático, pero no en otros modelos de dolor, como el “tail flick” o movimiento de cola).

Varga y cols. (13) mantienen la hipótesis de que los beneficios que se producen con el agonismo parcial de Mu y Delta se producen por mecanismos diferentes: la actividad de delta no contribuiría al alivio del dolor agudo, mientras que contribuye a los tipos de dolor asociados con procesos inflamatorios, como el dolor neuropático. Los beneficios en tolerancia y dependencia están mediados por el efecto antinflamatorio de la activación de Delta.

Adicionalmente Li y cols., en 2016 (16), observaron que la neuroinflamación tiene un papel muy relevante en los efectos, como la tolerancia y dependencia. Sin embargo, todavía se tiene que seguir investigando para resolver la paradoja de que agonistas Mu/Delta y agonistas-antagonistas Mu/Delta tengan ambos efectos analgésicos (14).

Agonistas Mu y Kappa

El papel de los receptores Kappa en analgesia espinal es similar a la activación de Mu, ya que la distribución de ambos es similar y la activación Kappa inhibe la transmisión de señales nociceptivas a través del cuerno dorsal (17). Sin embargo, el papel de los receptores Kappa en los circuitos descendentes inhibidores del dolor no está totalmente clara, así como tampoco es completamente conocida la distribución de ambos receptores en los circuitos descendentes (17), ya que algunos estudios muestran un solapamiento mientras que otros muestran efectos analgésicos opuestos.

Mientras los agonistas Kappa producen una analgesia menos potente, su combinación con un agonista Mu (como fentanilo) mostró una analgesia sinérgica en modelos animales al mismo tiempo que prevenía la tolerancia, la hiperalgesia y la depresión respiratoria (18-21).

La evidencia ha demostrado que los agonistas sesgados Kappa, como la nalfurafina, reducen el efecto recompensa de los agonistas Mu y potencia su analgesia. Algunos de estos agonistas Mu-Kappa se han estudiado en preclínica (Tabla II) y podrían representar una oportunidad terapéutica futura de interés (17). Sin embargo, parece que los estudios en humanos no confirman el papel de naulfurafina, ya que mostró un aumento dosis-dependiente de disforia. Este fármaco está actualmente en investigación para el tratamiento del prurito (22), y está aprobado para el tratamiento del prurito resistente en pacientes en hemodiálisis en Japón.

Antagonista Mu-agonista Kappa: nalbufina

Nalbufina, comercializada en Estados Unidos desde 1978, es el único analgésico opioide no sometido al control de la ley Controlled Substance Act. Es un agonista Kappa-antagonista Mu con una estructura similar a la oximorfona y la naloxona. Los estudios clínicos datan de hace 20 o 30 años, pero ha despertado un renovado interés no solo como analgésico sino también como opioide que puede mejorar o minimizar los efectos adversos de los opioides potentes, y que tiene el potencial de aliviar ciertos síntomas no relacionados con el dolor (23).

A nivel farmacodinámico es un antagonista Mu débil. Se le define como un antagonista neutral en lugar de un agonista inverso (como son naloxona o naltrexona). Reduce los efectos adversos de los opioides durante el dolor agudo sin inducir síndrome de abstinencia y sin revertir analgesia. De hecho, los efectos de síndrome de abstinencia casi no existen, ya que es al mismo tiempo agonista Kappa. Su afinidad por receptor Mu es 10 veces superior a la de Kappa, por lo que no podría usarse en el tratamiento del síndrome de abstinencia. Su vida media en vía oral es de unas
7 horas con biodisponibilidad de 16-17 % (23). A nivel analgésico, este fármaco tiene una potencia analgésica vía i.v. equivalente a
3 veces la pentazocina (23). En vía oral, en un estudio mostró que
15 mg fueron equivalentes a 60 mg de codeína oral (23).

Es un fármaco antiguo que parece estar despertando interés, sobre todo en Estados Unidos. En Europa, la EMA (European Medicines Agency) rechazó en 2015 una solicitud de designación como medicamento huérfano para el tratamiento del prurito. En España este medicamento no está disponible, y a nivel global se trata de un medicamento que ha perdido la patente. El producto está aprobado para el prurito en Japón, pero no en Europa.

Nalmefene es otro fármaco de este grupo; es un antagonista Mu y agonista parcial Kappa que ha sido estudiado fundamentalmente en el tratamiento de adicciones a drogas ilegales.

Agonismo sesgado de la proteína G

Los opioides que están sesgados en contra del reclutamiento de la beta-arrestina-2 han sido una de las áreas de mayor investigación. En 1999 se descubrió que en ratones beta-arrestina-2 KO aumentaba la eficacia de morfina. La beta-arrestina-2 tiene un rol desensibilizador/internalizador GPCRs (G protein-coupled receptors). En 2005, Raehal y cols. (24) demostraron que el estreñimiento o la depresión respiratoria por morfina se bloqueaban en ratones beta-arrestina-2 KO. En 2011 se encontró que los procesos de tolerancia y dependencia se bloqueaban en estos mismos tipos de animales, aunque dosis altas de morfina podían producir efectos adversos equivalentes y la oxicodona, metadona o fentanilo seguían produciendo efectos adversos en ratones sin beta-arrestina-2. En base a estos descubrimientos se ha seguido una línea para desarrollar opioides que tengan una selectividad funcional, de forma que puedan actuar sobre el receptor opioide sin permitir la recaptación de beta-arrestina-2. Algunos de estos compuestos, como PZM21, mostraron una reducción de efectos adversos opioides, aunque fue activo en algunos ensayos de dolor, pero no en otros. El TRV130/Oliceridine (Trevana), en estudios clínicos, ha demostrado un alivio rápido del dolor y reducción del potencial de depresión respiratoria, y ha sido aprobado recientemente por la FDA, lo que validaría esta línea de investigación (13) (Tabla III).

La oliceridina ha sido recientemente aprobada para el tratamiento de dolor moderado-intenso de forma intrahospitalaria. No es el objetivo de este artículo hacer una revisión completa de este fármaco, pero podemos resumir en los siguientes puntos el perfil de la oliceridina fumarato (25):

– Ligando del receptor Mu con activación de agonista total sobre la proteína G del receptor mientras que tiene marcada actividad sobre la beta-arrestina.

– El laboratorio Trevena llevó a cabo 5 estudios clínicos con 2091 pacientes antes de alcanzar la aprobación.

– Muestra reducción de dolor dosis-dependiente.

– Potencia: es aproximadamente 5 veces más potente que la morfina.

– La ventana terapéutica es mayor que la de la morfina.

– Produce una analgesia efectiva rápida en 3-4 minutos.

– Perfil de seguridad mejorado, que produce una menor incidencia de depresión respiratoria, menor ratios de náuseas y vómitos postcirugía.

– El producto fue aprobado por la FDA en agosto del año 2020 para el tratamiento de dolor moderado-intenso agudo en adultos.

– Antes de su aprobación fue rechazado en 2018 por la FDA. Su aprobación finalmente se limitó a un uso a corto plazo vía i.v. en hospitales y centros con monitorización.

– Puede utilizarse en PCA.

Receptores opioides heterodímeros

Esta es una interesante línea de investigación, ya que recientemente se sabe que los receptores opioides no tienen un solo rol. Está demostrado que los receptores no funcionan como unidades aisladas, sino que interaccionan con niveles superiores de la organización celular, como por ejemplo la homodimerización y la heterodimerización. Un receptor puede, por tanto, estar funcionado de forma independiente, como homodímero o como heterodímero (13).

La heteromerización de los receptores opioides ha sido extensamente investigada y se han descrito hasta el momento una gran cantidad de heterómeros entre diferentes tipos de receptores (opioides, cannabinoides, serotoninérgicos o adrenoreceptores entre otros) (26).

El receptor heterodímero opioide mejor descrito es el MDORH, que es un heterodímero de receptor Mu y Delta. Aunque existe evidencia de su presencia y función in vivo, los datos son todavía insuficientes para tener una visión completa de su papel. Se sabe, sin embargo, que tiene una expresión amplia en el cerebro y que esta aumenta en respuesta a un uso crónico de morfina. Otros estudios han demostrado que la estabilización de la expresión de este receptor resulta en una reducción de la potencia anti-nociceptiva de los opioides (27).

La información disponible sugiere que MDORH actúa como un bucle de retroalimentación negativa anti-opioide, estimulado por el uso crónico de opioides, y que actuaría por tanto amortiguando el sistema opioide. También hay evidencia de rol de la activación de MDORH como anti-depresivo y anti-ansiolítico (28). En cualquier caso, todos estos hallazgos han de ser confirmados en estudios clínicos.

Viendo el interés que pueden tener estos nuevos tipos de receptores MDORH, se han empezado a identificar moléculas que puedan actuar sobre ellos:

– CYM51010 (molécula pequeña) es un agonista selectivo de MDORH que parece tener anti-nocicepción con menor tolerancia (29). Sin embargo, esta molécula tiene afinidad también por receptores Mu y Delta, lo que puede resultar que su efecto se deba a una doble acción de la actividad en los heterodímeros y los monómeros.

– Otro compuesto, MP135, tiene una actividad relativamente alta sobre los heterodímeros Mu-Delta con respecto a su acción sobre homodíremos Mu y Delta. Tiene además una baja actividad sobre beta-arrestina-2. Tiene, por tanto, mayor selectividad por receptores MDORH, lo que produce anti-nocicepción, pero los resultados disponibles han mostrado también unos efectos adversos similares a los opioides clásicos (30).

Estos, y algunos otros productos, muestran que el receptor MDORH actúa como anti-opioid negative feedback loop, lo que resulta en una potenciación de los efectos anti-nociceptivos y una reducción de los efectos adversos, como tolerancia o síndrome de abstinencia.

Otro receptor heterodímero es el KDORH (Kappa + Delta) en los nociceptores periféricos, cuya activación puede producir anti-nocicepción sin los efectos típicos centrales de Mu o Kappa.

Otros heterodímeros descritos hasta el momento incluyen: opioid Mu + vasopresina 1b, opioide Mu + Kappa, opioide Mu + GPCR. Este es un campo en el que se irán descubriendo y describiendo nuevos tipos de receptores en el futuro.

Activación de receptores alostéricos opioides

Este es otro campo de estudio interesante. Los ligandos de receptores descritos hasta la fecha se dirigen al sitio de unión ortostérica (en el lugar correcto). Los ligandos alostéricos se unirían a unos sitios distintos, lo que podría tener ventajas en términos de control de la activación. De los moduladores alostéricos se han descrito 3 tipos (13):

– PAMs (Positive allosteric modulators): pueden aumentar la afinidad, potencia y eficacia de sustancias exógenas o de los péptidos opioides endógenos.

– NAMs (Negative allosteric modulators): podrían inhibir la unión ortostérica y/o reducir la función.

– SAMs (Silent allosteric modulators): no afectan la unión o la actividad, pero pueden bloquear la actividad negativa o positiva de moduladores alostéricos.

Recientemente se identificaron moduladores alostéricos positivos para receptores mu (mu-PAM) (30-33), que se unen a un sitio (alostérico) en el receptor mu-opioide separado del sitio ortostérico donde se une a un agonista endógeno. Estos moduladores alostéricos tienen poca o ninguna actividad funcional detectable cuando se unen al receptor en ausencia de agonista ortostérico, pero pueden potenciar la actividad del agonista ortostérico unido, resultando en un aumento en la potencia aparente y/o eficacia del agonista ortostérico (30).

Se han descrito 2 moduladores prometedores (13):

– BMS986121.

– BMS986122.

Ambos aumentan la señal de la proteína G y de la beta-arrestina-2 en los receptores Mu. El segundo compuesto parece aumentar la potencia (pero no la eficacia) de los agonistas Mu, y solo aumentar la eficacia de los agonistas parciales Mu como la morfina (31).

Actuar sobre los receptores en el tejido donde se produce el dolor

Los receptores opioides están ampliamente distribuidos a nivel del SNC, tanto en el cerebro como en la médula espinal, pero también se encuentran ampliamente presentes a nivel periférico (nociceptores). Los receptores opioides periféricos se sintetizan en los nociceptores y son transportados a las terminales periféricas nociceptores que inervan los tejidos (piel, articulaciones o vísceras). Actuar sobre estos receptores periféricos tendría múltiples ventajas en términos de seguridad, pero además podrían inhibir el dolor en el lugar de origen. Dado que muchos de los síndromes asociados a dolor se asocian al mismo tiempo a inflamación, la síntesis y transporte de los receptores opioides en estos tejidos inflamados se ve aumentada, lo que facilitaría el acceso a estos receptores para tratar el dolor a nivel local (34). Es por tanto una estrategia analgésica que se podría explotar en el futuro. En este sentido se están desarrollando aproximaciones basadas en el uso de nanopartículas para dirigir el medicamento opioide u analgésico al lugar de la lesión, tal como se hace ya con los fármacos oncológicos. Se trataría de liposomas conjugados con un anticuerpo, que llevaran por ejemplo un agonista Mu a la zona donde se ha producido el daño y la inflamación sin llegar a actuar a nivel central. Esta estrategia es sobre todo útil para el tratamiento del dolor agudo, pero es evidente que no será adecuada para el tratamiento del dolor crónico cuando se ha producido un proceso de sensibilización central.

En base a esta estrategia periférica, existen varios tratamientos en investigación:

– PG-morfina (poli glicerol): actuando a nivel periférico en los tejidos inflamados (35).

– Anti-ICAM-1: liposomas conjugados con loperamida (agonista mu) en tejidos periféricos inflamados (36).

– Asimadoline: agonista periférico del receptor Kappa. Parece tener utilidad en el tratamiento de dolor visceral y está en desarrollo para el dolor moderado-intenso por síndrome de intestino irritable (34).

– CR845: agonista Kappa periférico. Está en desarrollo para el dolor por osteoartritis (34).

Actuar sobre los opioides endógenos

Dado que el sistema opioide endógeno nos ofrece 4 péptidos opioides, se puede abordar la estrategia terapéutica de aumentar la propia acción fisiológica de estos opioides endógenos para aliviar el dolor. Una de estas estrategias serían los inhibidores de encefalinasa. Los opioides endógenos se degradan de forma rápida por vía enzimática. Los dos enzimas más conocidos hasta el momento son la aminopeptidasa N y la endopeptidasa neutral o encefalinasa. Ambas enzimas son funcionales en el sistema nervioso central (SNC), nervios periféricos y células del sistema inmune, por lo que el bloqueo de estas enzimas reduciría la degradación de los opioides endógenos prolongando su actividad analgésica (34).

Otra estrategia en estudio sería la de desarrollar análogos de endomorfina 1 y 2, opioides endógenos con alta selectividad por receptores mu. El compuesto ZH853 sería un ejemplo de esta estrategia, pero está todavía en fases tempranas de desarrollo (34).

Conclusiones

El papel de los fármacos opioides en el control del dolor ha sido y sigue siendo indispensable. Sin embargo, es evidente la necesidad de mejorar y avanzar hacia nuevas generaciones de opioides que tengan un mejor perfil de eficacia-seguridad. Las estrategias de investigación que se están siguiendo son prometedoras, pero se hace evidente la necesidad de seguir ampliando el conocimiento del sistema opioide endógeno, que es ciertamente complejo.

Las estrategias de innovación que se están siguiendo son prometedores tanto a nivel de nuevas moléculas con perfiles de afinidad más selectivos, como a nivel de nuevas formas de interactuar con el sistema opioide endógeno o de actuar a nivel de los receptores opioides periféricos.

Somos optimistas y estamos seguros de que en los próximos años todas estas investigaciones empezarán a dar paso a fármacos opioides de nueva generación.

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