Introducción

El dolor constituye uno de los síntomas más prevalentes y debilitantes en los pacientes que reciben cuidados paliativos. Aunque los avances en analgesia opioide han transformado su manejo, un porcentaje significativo de pacientes —estimado entre el 10 y el 30 % en la mayoría de las series— experimenta un dolor refractario que no responde satisfactoriamente a las estrategias terapéuticas convencionales (1-3).

La clasificación clásica del dolor oncológico distingue el componente nociceptivo, el neuropático y el mixto. Sin embargo, la neurobiología del dolor en el contexto paliativo ha evidenciado la participación de mecanismos adicionales, en particular la sensibilización central, que origina fenotipos de dolor de difícil caracterización (4,5).

En 2016, la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) reconoció formalmente una tercera categoría mecanicista: el dolor nociplástico (DN), definido como aquel que surge de la nocicepción alterada sin evidencia clara de daño tisular real ni lesión del sistema somatosensorial (6). Simultáneamente, el uso prolongado de opioides a altas dosis ha sido identificado como factor desencadenante de hiperalgesia inducida por opioides (HIO), un fenómeno paradójico en el que el propio fármaco analgésico amplifica la percepción dolorosa (7,8).

La confluencia de estos mecanismos en el paciente con enfermedad avanzada crea un escenario de especial complejidad: la escalada de dosis opioide —respuesta intuitiva ante el dolor no controlado— puede perpetuar o agravar tanto el DN como la HIO, estableciendo un círculo vicioso de refractariedad terapéutica.

El objetivo de esta revisión es analizar el posible papel del DN y la HIO en la génesis del dolor refractario en cuidados paliativos, describir sus mecanismos fisiopatológicos, proporcionar criterios clínicos de diferenciación y revisar la evidencia disponible sobre estrategias de manejo. La hipótesis central del trabajo sostiene que el reconocimiento explícito del DN y la HIO como entidades diferenciadas podría constituir un paso útil para romper el ciclo de refractariedad e individualizar el tratamiento analgésico en cuidados paliativos.

Métodos

Se realizó una revisión narrativa crítica de la literatura científica. Se optó por un enfoque narrativo —y no sistemático— por la naturaleza heterogénea y mayoritariamente fisiopatológica y conceptual de la evidencia disponible sobre el dolor nociplástico y la HIO en la población paliativa, que no permite una síntesis cuantitativa formal. La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo en las bases de datos PubMed/MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library y ClinicalTrials.gov, abarcando publicaciones desde enero de 2000 hasta diciembre de 2024. Se consultaron adicionalmente las guías clínicas de la Asociación Europea de Cuidados Paliativos (EAPC), la European Pain Federation (EFIC), la IASP y la Sociedad Española Multidisciplinar del Dolor (SEMDOR).

Estrategia de búsqueda

Los términos de búsqueda empleados, en combinación booleana (AND/OR), incluyeron: “refractory pain” AND “palliative care”; “nociplastic pain”; “opioid-induced hyperalgesia” OR “OIH”; “central sensitization” AND “palliative”; “opioid rotation” AND “refractory”; “ketamine” AND “palliative pain”; y sus equivalentes en castellano. Se aplicó el filtro de idioma (inglés y español) y tipo de publicación.

Selección y volumen de literatura

La búsqueda inicial identificó aproximadamente 480 registros. Tras la lectura de títulos y resúmenes y la eliminación de duplicados, se seleccionaron 44 referencias consideradas más relevantes y representativas para los objetivos de esta revisión, priorizando guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, metanálisis y ensayos clínicos. Dado el carácter narrativo del trabajo, no se realizó una evaluación formal y estandarizada de la calidad metodológica de los estudios incluidos (por ejemplo, mediante herramientas como GRADE o AMSTAR); no obstante, la solidez de cada fuente se valoró de forma cualitativa al integrarla en la discusión.

Conviene señalar, además, una limitación conceptual de partida: gran parte del marco del dolor nociplástico procede de estudios en dolor crónico no oncológico (fibromialgia, síndrome de dolor regional complejo, lumbalgia crónica). Su extrapolación a la población con cáncer avanzado debe realizarse con cautela, ya que la evidencia específica en este contexto continúa siendo limitada.

Resultados

Dolor refractario en cuidados paliativos: epidemiología y definición

El dolor refractario se define como aquel que no puede controlarse adecuadamente a pesar del uso apropiado de opioides y coanalgésicos, o cuyo control solo se logra a costa de efectos secundarios inaceptables (9,10). La EAPC establece que el dolor refractario debe persistir pese al tratamiento estándar óptimo durante un periodo razonable (11).

Su prevalencia en pacientes oncológicos avanzados oscila entre el 10 y el 30 %, según las series y los criterios diagnósticos empleados (12). En el contexto de los últimos días de vida, este porcentaje puede superar el 50 %, y el dolor es uno de los síntomas refractarios que con mayor frecuencia conducen a la indicación de sedación paliativa (3,12).

La complejidad fisiopatológica del dolor refractario radica en la superposición de mecanismos: nociceptivos persistentes por progresión tumoral, neuropáticos por infiltración neural, y —con creciente reconocimiento— mecanismos de sensibilización central que generan tanto el DN como la HIO.

Dolor nociplástico: bases fisiopatológicas y criterios diagnósticos

El DN es el resultado de una alteración en el procesamiento nociceptivo a nivel del sistema nervioso central, sin que exista un daño tisular ni lesión de nervio periférico que lo justifique en su totalidad (6). Los mecanismos subyacentes incluyen: a) sensibilización central, con potenciación a largo plazo de las sinapsis espinales y supraespinales; b) disfunción de la modulación inhibitoria descendente; y c) neuroinflamación con activación glial y liberación de citocinas proalgésicas (4,5,13).

En el paciente paliativo, la sensibilización central puede estar facilitada por múltiples factores: uso prolongado de opioides, toxicidad sistémica tumoral, alteraciones del sueño, estado inflamatorio crónico y componentes emocionales como la catastrofización (14,15).

El diagnóstico del DN sigue siendo fundamentalmente clínico, por exclusión de otras causas y por la presencia de características sugestivas: distribución del dolor no anatómica, alodinia táctil generalizada, desproporción entre la intensidad del dolor y la lesión objetivable, y respuesta escasa a opioides en escalada. En 2021, la IASP publicó el primer conjunto de criterios clínicos y un sistema de gradación (posible, probable, definitivo) para el dolor nociplástico afectando al sistema musculoesquelético (16); aunque desarrollados en el contexto del dolor crónico no oncológico, ofrecen un marco orientativo que podría adaptarse, con cautela, al paciente con cáncer avanzado.

Es importante subrayar que la aplicación de estos conceptos a la población oncológica avanzada es todavía preliminar: los mecanismos nociplásticos podrían contribuir al desarrollo del dolor refractario en algunos pacientes oncológicos, pero la evidencia directa en este contexto es limitada y procede en gran medida de la extrapolación desde otros síndromes dolorosos.

Hiperalgesia inducida por opioides: mecanismos y reconocimiento clínico

La HIO se define como un estado de sensibilización nociceptiva asociado a la exposición prolongada a opioides, en el que el paciente paradójicamente experimenta mayor dolor a pesar del —o a consecuencia del— tratamiento opioide (7,8). Es un fenómeno distinto de la tolerancia analgésica, aunque ambos pueden coexistir (17).

La distinción entre tolerancia y HIO tiene implicaciones terapéuticas directas y se resume en la Tabla I: en la tolerancia, el aumento de la dosis restaura transitoriamente la analgesia; en la HIO, el aumento de la dosis tiende a empeorar el dolor, mientras que su reducción o la rotación opioide lo mejoran.

Los mecanismos centrales de la HIO incluyen:

– Activación de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) espinales por el opioide o sus metabolitos, con potenciación sináptica duradera.

– Sensibilización de neuronas de proyección espinotalámica por activación glial (microglía y astrocitos), que liberan citocinas, quimiocinas y dinorfinas proalgésicas.

– Reducción de la inhibición GABAérgica espinal, con desinhibición de interneuronas excitatorias.

– Activación del receptor toll-like 4 (TLR4) por el opioide, induciendo una respuesta inflamatoria neuroglial que amplifica la nocicepción.

Desde el punto de vista clínico, la HIO debe sospecharse cuando: el dolor aumenta con la escalada de dosis; el dolor se generaliza más allá del área original; aparecen alodinia y/o hiperalgesia de novo; y cuando la reducción de dosis o la rotación opioide produce una mejoría inesperada (18,19).

Interacción entre DN, HIO y dolor refractario en cuidados paliativos

La evidencia disponible sugiere que la convergencia del DN y la HIO en el paciente paliativo crea un escenario terapéutico especialmente adverso. Ambas condiciones comparten la sensibilización central como sustrato fisiopatológico común y podrían retroalimentarse mutuamente (13-22).

Esta interacción ayudaría a explicar el “círculo vicioso” observado en la práctica paliativa: el dolor mal controlado motiva la escalada opioide → la escalada genera o agrava la HIO → la HIO amplifica el dolor → se interpreta como progresión de la enfermedad y se vuelve a escalar el opioide. Romper este ciclo requiere el reconocimiento precoz de los mecanismos implicados y una transición hacia estrategias que no dependan exclusivamente de la dosis opioide.

Estrategias de manejo: evidencia disponible

Optimización y rotación de opioides

La rotación opioide es una de las estrategias más respaldadas para abordar la HIO y la tolerancia analgésica (23,24). La metadona merece mención especial por su doble mecanismo: agonista µ-opioide y antagonista NMDA, lo que la convierte en el opioide teóricamente más adecuado en casos de HIO y DN establecidos (25,26).

Ketamina

La ketamina, anestésico disociativo con potente actividad antagonista NMDA, es una de las intervenciones farmacológicas más estudiadas para el dolor refractario en cuidados paliativos cuando se sospecha sensibilización central (27,28). A dosis subanestésicas (0,1-0,5 mg/kg/h en infusión subcutánea o intravenosa continua) bloquea los receptores NMDA, lo que reduce la sensibilización central (29,30). No obstante, la evidencia es heterogénea: existe una evidencia moderada de beneficio, ya que algunos ensayos controlados —como el estudio VCKT-2— no demostraron superioridad frente a placebo, por lo que su uso debe individualizarse (28).

Coanalgésicos y fármacos modificadores de la sensibilización central

Los gabapentinoides modulan los canales de calcio voltaje-dependientes, reduciendo la liberación de glutamato y sustancia P31. Los antidepresivos de acción dual (duloxetina, venlafaxina) potencian las vías inhibitorias descendentes (32). La lidocaína intravenosa a dosis bajas ha mostrado beneficio analgésico en dolor refractario por sensibilización central (33).

Neuromodulación e intervenciones no farmacológicas

Técnicas como la estimulación de la médula espinal, los bloqueos neurales y los abordajes neuroaxiales pueden proporcionar control del dolor en pacientes con refractariedad opioide, siempre que la esperanza de vida y el estado funcional lo permitan (34,35). Las intervenciones no farmacológicas actúan sobre los correlatos psicológicos y funcionales de la sensibilización central (36).

Sedación paliativa proporcional

Cuando el dolor refractario no responde a ninguna de las estrategias descritas, la sedación paliativa proporcional constituye la última alternativa ética y clínicamente justificada, conforme a las guías de la EAPC (11,37). No debe confundirse con eutanasia: no tiene como objetivo adelantar la muerte, sino mitigar el sufrimiento intolerable e irreversible.

Discusión

Esta revisión pone de manifiesto que el dolor refractario en cuidados paliativos no es un fenómeno uniforme, sino el resultado de la interacción de múltiples mecanismos fisiopatológicos entre los que los datos actuales apuntan a que el DN y la HIO podrían desempeñar un papel relevante, frecuentemente subestimado en la práctica clínica habitual (38,39).

El principal hallazgo que emerge de la literatura es que la escalada indiscriminada de opioides puede perpetuar o agravar tanto el DN como la HIO, constituyendo una posible causa iatrogénica de refractariedad (40,41).

La diferenciación clínica entre DN y HIO puede ser difícil, especialmente en pacientes que reciben opioides a largo plazo y presentan una enfermedad oncológica activa que por sí misma genera inflamación y sensibilización. La aproximación semiestructurada descrita en la Tabla I permite orientar el diagnóstico y seleccionar las estrategias más adecuadas en cada caso.

En términos de estrategias terapéuticas, la evidencia disponible apunta hacia un modelo de analgesia multimodal no dependiente exclusivamente de los opioides, con especial protagonismo para la ketamina, la metadona, los gabapentinoides y los antidepresivos de acción dual, siempre teniendo en cuenta la heterogeneidad de la evidencia descrita en cada caso (42,43).

Una limitación de primer orden es la marcada escasez de ensayos clínicos aleatorizados diseñados específicamente para la población paliativa con dolor refractario mediado por sensibilización central. La mayor parte de la evidencia procede de estudios observacionales, series de casos y de la extrapolación desde el dolor crónico no oncológico o el contexto perioperatorio. Esta falta de evidencia limita la fuerza de cualquier recomendación y constituye, a su vez, una de las prioridades de investigación más urgentes del campo.

Asimismo, en el paciente paliativo real la dificultad diagnóstica se ve acentuada por la coexistencia habitual de mecanismos mixtos de dolor (nociceptivo, neuropático, nociplástico), la polifarmacia y la progresión tumoral activa. Esta superposición dificulta atribuir el empeoramiento del dolor a un único mecanismo y exige una valoración clínica longitudinal e interdisciplinar, más que un diagnóstico transversal único.

Otra limitación radica en la ausencia de biomarcadores validados para el DN y la HIO en el contexto paliativo, lo que obliga al diagnóstico clínico por exclusión (44).

Conclusiones

– El dolor refractario en cuidados paliativos es un síndrome heterogéneo cuya correcta comprensión exige la identificación de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, entre los que el dolor nociplástico y la hiperalgesia inducida por opioides podrían desempeñar un papel relevante.

– El dolor nociplástico y la HIO comparten la sensibilización central como sustrato patológico, pero presentan características clínicas y respuestas terapéuticas que permiten su diferenciación orientativa y guían la elección del tratamiento.

– La escalada indiscriminada de opioides puede ser contraproducente o perjudicial en pacientes con DN o HIO establecidos; su reconocimiento debe preceder a cualquier decisión de ajuste de dosis.

– Las estrategias terapéuticas con mayor respaldo incluyen la rotación opioide (con especial consideración a la metadona), la ketamina subanestésica y otros antagonistas NMDA, los gabapentinoides y los antidepresivos duales en el contexto de una analgesia multimodal escalonada.

– Se propone un algoritmo clínico práctico (Tabla II) que sintetiza el abordaje escalonado según el escenario clínico, reservando la sedación paliativa proporcional para los casos de refractariedad confirmada.

– La investigación futura debe priorizar el desarrollo de biomarcadores diagnósticos y el diseño de ensayos clínicos específicos para la población paliativa con dolor mediado por sensibilización central.

Agradecimientos

El autor agradece al equipo de la Unidad de Cuidados Paliativos del Hospital Dr. Franco Ravera Zunino, Rancagua, Chile, por el contexto clínico que inspiró este trabajo.

Fuente de financiación

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Declaración de conflicto de intereses

El autor declara no tener ningún conflicto de intereses en relación con el presente artículo.

Contribución del autor

El autor único (K.J. Rojas Álvarez) ha cumplido todos los criterios de autoría del ICMJE.

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