Introducción

La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en inglés, Association for the Study of Pain) define el dolor como “una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada o similar a la asociada a una lesión tisular real o potencial” (1,2). Esta definición reconoce que el dolor no es solo una respuesta física, sino también una vivencia subjetiva influida por factores emocionales, cognitivos y sociales, lo que subraya la complejidad de su abordaje clínico.

La clasificación del dolor por su duración lo divide en agudo o crónico. El dolor agudo es una experiencia desagradable de inicio reciente que actúa como señal de alarma ante una lesión, traumatismo o enfermedad subyacente. Se considera que este tipo de dolor puede tender a la cronificación por un mecanismo de sensibilización central cuando persiste más allá de tres a seis meses, o cuando deja de estar relacionado con la causa inicial que lo originó (2,3).

El dolor agudo puede ser causado por daño tisular o estímulos nocivos, y su desarrollo involucra diversas alteraciones de origen multifactorial. Para lograr un tratamiento eficaz del dolor agudo, es fundamental realizar una evaluación precisa que considere su origen (central, periférico o mixto), los mecanismos implicados (nociceptivo, neuropático, nociplástico), la causa (como dolor postoperatorio, traumático, inflamatorio o visceral) y su intensidad (leve, moderada o severa) (4,5). El dolor agudo es una experiencia sensorial compleja resultado de la activación de diversos mecanismos fisiopatológicos e influenciada por factores biológicos, psicológicos y sociales. Un abordaje terapéutico adecuado debe tener en cuenta diversos factores, estableciendo una correcta evaluación del dolor que incluya la causa, la intensidad y factores asociados. Las terapias basadas en una única estrategia suelen presentar limitaciones (1-5).

Impacto y carga del dolor

El dolor agudo constituye un importante problema de salud pública y afecta a millones de personas cada año en Europa (5-10). En España, un estudio llevado a cabo por Bassols y cols. reveló una prevalencia del dolor del 78,6 % en la población general en los últimos seis meses. El dolor fue referido con mayor frecuencia en mujeres (85,6 %) que en hombres (71,5 %) y el 33 % de los participantes calificó su dolor como muy severo o insoportable (6).

Una encuesta de la Sociedad Española del Dolor mostró que el 30,1 % de los adultos había experimentado algún tipo de dolor el día anterior a la entrevista, con una frecuencia que aumentaba hasta el 42,6 % en mayores de 65 años (7). Por su parte, Calsina-Berna y cols. encontraron que el 39 % de los pacientes que consultaban por trastornos del sueño presentaban dolor y, de ellos, el 78 % sufría dolor agudo, principalmente de origen musculoesquelético (8).

En 2021, Saurí-Ferrer y cols. publicaron un estudio poblacional basado en datos del mundo real (RWD, por sus siglas en inglés, Real World Data), recopilados durante cinco años. El análisis estimó que aproximadamente el 54 % de la población española recibe algún tipo de tratamiento para el dolor, siendo agudo en el 90 % de los casos (9).

El dolor agudo es una de las principales causas de atención médica y consultas en salas de urgencias (10-12). Sin embargo, del 10 % al 50 % de los pacientes que son atendidos en los Servicios de Urgencias, por patología quirúrgica urgente, traumatismos u otras lesiones musculoesqueléticas, reportan no haber recibido una analgesia adecuada durante su estancia hospitalaria o al momento del alta (13). Esta deficiencia en el manejo del dolor agudo se asocia con cronificación del dolor, deterioro de la calidad de vida y del estado global de salud (13-15). Por ejemplo, el 18-31 % de los pacientes ha referido disminución de la calidad de vida e interferencia del dolor con las actividades cotidianas (15). En una encuesta, al 21 % de los pacientes se le había diagnosticado depresión debido a su dolor, el 61 % refería menos capacidad para trabajar y el 19 % había perdido el trabajo debido a su dolor (16). Según una revisión sistemática, aproximadamente el 40 % de los adultos con dolor crónico experimentan depresión (39,3 %) o ansiedad comórbida (40,2 %) asociado con deterioro funcional y psicosocial (14).

Analgesia multimodal

La analgesia multimodal se define como el uso de más de una modalidad de control del dolor para lograr una analgesia eficaz, y al mismo tiempo reducir los efectos secundarios relacionados con los fármacos (17). Esta estrategia combina diferentes tipos de analgésicos y técnicas (fármacos con distintos mecanismos de acción, bloqueos regionales y abordajes no farmacológicos) para mejorar el alivio del dolor, reducir la necesidad de opioides, minimizar los efectos secundarios y mejorar la satisfacción del paciente (17,18).

Las estrategias multimodales pueden clasificarse en farmacológicas, técnicas regionales y abordajes no farmacológicos. Dentro de las opciones farmacológicas, las combinaciones de dosis fija constituyen un subtipo específico que busca optimizar la eficacia mediante mecanismos complementarios, mientras que las combinaciones libres permiten una mayor individualización del tratamiento. Esta clasificación contextualiza el papel del cocristal tramadol celecoxib (CTC) como una alternativa dentro del conjunto de intervenciones multimodales disponibles para el manejo del dolor agudo.

Uno de los abordajes de la analgesia multimodal se basa en aprovechar mecanismos de acción sinérgicos o aditivos de los fármacos. Esta aproximación terapéutica ofrece la ventaja de actuar simultáneamente sobre diferentes vías del dolor, lo que puede traducirse en una reducción de las dosis necesarias y una menor incidencia de efectos adversos. Por ejemplo, en pacientes postquirúrgicos con dolor moderado a severo, la combinación de un antinflamatorio no esteroideo (AINE) y un opioide menor proporciona una acción analgésica central, efecto antinflamatorio y analgesia periférica, además de un perfil de tolerabilidad más favorable. En particular, la combinación de un AINE con tramadol (opioide menor con acción dual sobre los receptores µ-opioides y la recaptación de monoaminas) contribuye a mitigar la sensibilización central, prevenir la cronificación del dolor y reducir el uso de opioides mayores y sus consecuencias clínicas (11,13,17,18).

Las combinaciones de medicamentos con diferentes mecanismos de acción pueden ser fijas (dos o más principios activos en un solo producto) o los mismos fármacos se pueden administrar en forma libre (19,20). La formulación de combinaciones en proporciones de dosis fijas presenta algunos beneficios, comparado con las combinaciones libres, dado que facilitan la administración, mejoran la adherencia al tratamiento y reducen la carga de comprimidos (19,20). A pesar de estas ventajas, las combinaciones de dosis fijas presentan también limitaciones relevantes. La principal es la menor flexibilidad posológica, ya que no permiten ajustar de forma independiente la dosis de cada principio activo según las necesidades clínicas del paciente. Esto puede ser especialmente importante en personas con comorbilidades, variabilidad metabólica o riesgo aumentado de efectos adversos. Además, en algunos casos la combinación fija puede no ser adecuada cuando se requiere modificar la dosis de uno de los fármacos sin alterar la del otro, situación que sí es posible con la administración en combinación libre. Por otra parte, la administración libre permite una mejor adecuación a las necesidades de cada paciente variando la dosis de cada fármaco en forma individual (19,20).

A pesar de la disponibilidad actual de algunas combinaciones analgésicas de dosis fija, persisten necesidades terapéuticas no cubiertas. Por ejemplo, el uso de AINE no selectivos para la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) se asocia con toxicidad gastrointestinal, incluyendo úlceras, perforaciones y hemorragias. Por otro lado, los opioides pueden provocar efectos adversos como sedación, náuseas, y presentan riesgo de tolerancia y dependencia. Además, ciertas combinaciones de dosis fija pueden enfrentar desafíos técnicos relacionados con la formulación, la solubilidad y la interacción entre los principios activos. Por ello, es necesario ampliar las opciones terapéuticas en analgesia multimodal para el tratamiento del dolor agudo, mediante combinaciones de dosis fija que ofrezcan eficacia analgésica, buena tolerabilidad y una reducción significativa de los riesgos, especialmente aquellos vinculados al uso de opioides (19-23).

Perfil farmacológico del CTC

Las limitaciones actuales en el tratamiento del dolor agudo han impulsado la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas. Uno de los avances más relevantes en el ámbito de la analgesia multimodal ha sido el desarrollo de los cocristales farmacéuticos: estructuras moleculares que integran dos o más ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés, Active Pharmaceutical Ingredient) en una única red cristalina. Esta co-cristalización permite interacciones moleculares que pueden mejorar las propiedades fisicoquímicas de los componentes, generando beneficios farmacodinámicos, farmacocinéticos y clínicos (21-27).

El CTC está compuesto por hidrocloruro de tramadol y celecoxib racémico en una proporción molecular fija de 1:1 (28-30). El tramadol es un analgésico opioide que actúa en el sistema nervioso central para bloquear la percepción del dolor mientras que celecoxib es un AINE que actúa como inhibidor selectivo de la enzima COX-2 (28-30). Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que la co-cristalización de estos dos principios activos modifica su perfil de disolución y sus propiedades farmacocinéticas, lo que permite alcanzar más rápidamente la eficacia analgésica en comparación con la administración individual de cada fármaco (31,32). Gracias a la combinación de los cuatro mecanismos de acción que aporta CTC (agonismo opioide, inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina, e inhibición selectiva de la enzima COX-2) se logra una mayor eficacia con dosis iguales o menores, al tiempo que se reducen los efectos adversos asociados al uso de tramadol. Los ensayos clínicos han confirmado que estas propiedades se traducen en beneficios clínicos significativos en términos de eficacia y tolerabilidad, en comparación con el uso de manera individual de tramadol o celecoxib (24-27,31,32).

Indicaciones y uso clínico del CTC

CTC se presenta en comprimidos de liberación inmediata de 100 mg, que contienen 44 mg de tramadol y 56 mg de celecoxib para administración oral. La dosis recomendada de 200 mg, administrada dos veces al día, fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés, Food and Drug Administration) en octubre de 2021 para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo en adultos, cuando este es lo suficientemente intenso como para requerir un analgésico opioide y los tratamientos alternativos resultan inadecuados (28).

En Europa, CTC recibió su primera aprobación en España en septiembre de 2023, otorgada por el Centro de Información de Medicamentos (CIMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Su indicación es el tratamiento sintomático a corto plazo del dolor somático agudo de intensidad moderada a severa en adultos. En el mercado español, CTC se comercializa bajo el nombre Velyntra® (29-30).

Posología

La dosis recomendada es de 2 comprimidos (correspondientes a 88 mg de hidrocloruro de tramadol y 112 mg de celecoxib), tomados simultáneamente cada 12 horas durante el tiempo que se requiera para el alivio del dolor (30). La dosis de 200 mg hace referencia al total del cocristal administrado por toma, equivalente a 88 mg de hidrocloruro de tramadol y 112 mg de celecoxib. Esta forma de expresar la dosis sigue la terminología utilizada en los estudios clínicos pivotales y en la ficha técnica del producto, y se incluye para mantener coherencia con la literatura original.

Mecanismo de acción

CTC integra cuatro mecanismos de acción complementarios (agonismo opioide, inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina, e inhibición selectiva de la COX-2) que contribuyen a su perfil analgésico multimodal (28-30).

Farmacocinética

Los perfiles farmacocinéticos de los API del CTC, comparados con los de los componentes individuales administrados por separado o en combinación libre en voluntarios sanos, han mostrado diferencias relevantes en estudios de fase I con dosis única y múltiple (28-32).

En el caso del tramadol contenido en CTC, se ha observado una absorción ligeramente más lenta en comparación con el tramadol administrado solo o junto con celecoxib. Esto se traduce en una menor concentración sérica máxima (Cmáx), un tiempo ligeramente mayor para alcanzar dicha concentración (Tmáx) y un área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) similar (Figura 1). Dado que algunos efectos adversos del tramadol se relacionan con su Cmáx, esta reducción de la Cmáx de tramadol observada con CTC podría representar una ventaja en términos de seguridad (13,23,31,32).

Por su parte, el celecoxib que forma parte del CTC también mostró una disminución del AUC y de la Cmáx, junto con un Tmáx más rápido en comparación con el celecoxib administrado solo (Figura 2). Cuando celecoxib se administra en combinación libre con tramadol, se produce una reducción significativa en sus concentraciones plasmáticas, una interferencia que se atenúa con el uso de CTC. Esta característica convierte al cocristal en una alternativa no sustituible por la combinación abierta de los dos principios activos por separado (13,28-31).

En conjunto, las modificaciones farmacocinéticas observadas con CTC (una absorción más rápida de celecoxib y una menor Cmáx de tramadol, manteniéndose ambos por encima de los niveles necesarios para su eficacia) podrían traducirse en beneficios clínicos tanto en términos de eficacia como de seguridad (13,23,31,32).

Limitaciones y situaciones clínicas en las que CTC puede no ser adecuado

Aunque CTC constituye una alternativa eficaz dentro de la analgesia multimodal, su uso puede no ser recomendable en determinados perfiles de pacientes. En particular, puede no ser adecuado en aquellos que requieren ajustar de forma individual las dosis de tramadol o celecoxib, en pacientes con mayor riesgo de efectos adversos gastrointestinales o cardiovasculares asociados a los AINE selectivos o no selectivos, y en personas con antecedentes de uso problemático de opioides o riesgo aumentado de dependencia. Asimismo, la combinación fija puede limitar la flexibilidad terapéutica en situaciones clínicas que exigen modificaciones posológicas específicas de uno de los principios activos. Estas consideraciones deben guiar la selección individualizada del tratamiento analgésico.

Estudios de eficacia clínica y seguridad

La eficacia y seguridad del CTC han sido evaluadas en ensayos clínicos de fase II y fase III (21-27). En el estudio de fase II, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, liderado por López-Cedrún y cols., se analizó la eficacia y tolerabilidad de distintas dosis de CTC en adultos con dolor agudo moderado a severo tras la extracción quirúrgica de dos o más terceros molares incluidos que requerían osteotomía (21). Se compararon dosis de 50, 100, 150 y 200 mg de CTC frente a placebo y frente a tramadol 100 mg, utilizando como medida principal la suma de las diferencias en la intensidad del dolor (SPID, por sus siglas en inglés, Sum of Pain Intensity Differences) durante las primeras 8 horas (SPID 0-8). Los valores medios de SPID fueron significativamente superiores en los grupos que recibieron CTC a dosis de 100, 150 y 200 mg, en comparación con placebo y tramadol (p < 0,05 en todas las comparaciones). Estas dosis mostraron asimismo un alivio del dolor significativamente mayor ya desde la primera hora tras la administración, lo que indica un inicio de acción rápido y dependiente de la dosis. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) más frecuentes fueron náuseas, mareos y vómitos, con una incidencia similar entre los grupos de CTC 200 mg y tramadol (29,8 % frente a 29,3 %, respectivamente). En cambio, las dosis más bajas de CTC presentaron una menor frecuencia de EAET: 12,7 % con 50 mg, 11,3 % con 100 mg y 15,8 % con 150 mg (21).

El programa de estudios clínicos de fase III del CTC incluyó los ensayos SUSA-301, STARDOM1 y STARDOM2 (24-27). El estudio SUSA-301, realizado en los Estados Unidos, fue un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con comparador activo, que evaluó a 637 pacientes adultos con dolor agudo moderado a severo tras una cirugía ortopédica (corrección quirúrgica de hallux valgus mediante osteotomía del primer metatarsiano) (24). Los participantes (edad media: 46 años; 86 % mujeres) fueron asignados aleatoriamente a uno de los siguientes grupos de tratamiento durante 48 horas: CTC oral (200 mg cada 12 horas), tramadol (50 mg cada 6 horas), celecoxib (100 mg cada 12 horas) o placebo. La variable principal del estudio fue la SPID entre 0 y 48 horas (SPID 0-48). CTC demostró una eficacia analgésica significativamente superior en los valores medios de SPID 0-48 en comparación con tramadol, celecoxib y placebo. En cuanto a la seguridad, EAET se presentaron en el 37,7 % de los pacientes tratados con CTC, frente al 48,6 % en el grupo de tramadol. Estos resultados indican que CTC proporciona una mayor analgesia que dosis diarias equivalentes de tramadol o celecoxib, con un perfil de seguridad más favorable (24).

Un análisis secundario del estudio SUSA-301 reveló que una proporción significativamente menor de pacientes tratados con CTC requirió medicación de rescate (definida como 1 g de paracetamol intravenoso o 5 mg de oxicodona oral) dentro de las primeras 4 horas tras la administración del fármaco del estudio (25). Específicamente, el 49,5 % de los pacientes en el grupo CTC recibió medicación de rescate, frente al 61,7 % en el grupo de tramadol (p = 0,0178), 65,2 % en el grupo de celecoxib (p = 0,0024) y 75,3 % en el grupo placebo (p = 0,0001). Esta menor necesidad de medicación de rescate con CTC también se mantuvo a las 48 horas, con una menor proporción de pacientes que requirieron oxicodona adicional. Además, un análisis post hoc de los efectos adversos mostró que, excluyendo a los pacientes que recibieron oxicodona de rescate en ambos grupos, CTC presentó una menor incidencia de náuseas y vómitos en comparación con tramadol solo (25). En conjunto, estos hallazgos indican que CTC se asocia con un menor uso de medicación de rescate en comparación con tramadol o celecoxib administrados por separado, y ofrece un perfil de tolerabilidad más favorable frente al uso exclusivo de tramadol.

El ensayo clínico de fase III STARDOM1 fue un estudio aleatorizado, multicéntrico y doble ciego que incluyó a 726 adultos con dolor agudo moderado a severo tras una cirugía oral para la extracción de dos o más terceros molares incluidos que requerían osteotomía (26). Los participantes fueron asignados a recibir CTC en dosis de 100, 150 o 200 mg dos veces al día, tramadol 100 mg cuatro veces al día, o placebo durante un periodo de 72 horas. La variable principal del estudio fue el valor medio de SPID las primeras 4 horas (SPID 0-4). Entre las variables secundarias se incluyeron la proporción de pacientes que alcanzaron al menos un 50 % de reducción en la intensidad del dolor, el uso de medicación de rescate, y las mediciones de SPID y alivio total del dolor (TOTPAR, por sus siglas en inglés, Total Pain Relief) a las 12, 24, 48 y 72 horas. TOTPAR se calculó como el área bajo la curva tiempo-efecto analgésico en cada punto de corte temporal. La intensidad del dolor se evaluó mediante una escala analógica visual de 100 mm (PI-VAS, por sus siglas en inglés, Pain Intensity-Visual Analog Scale). La edad media de los participantes fue de 25,8 años, y la mayoría eran mujeres (61,7 %) (26).

En el estudio STARDOM1, todas las dosis de CTC demostraron una eficacia superior frente a tramadol 100 mg y placebo, según los valores medios de SPID 0-4, con significancia estadística en todas las comparaciones (p < 0,001). Las tasas de respuesta, definidas como una reducción del 50 % en la escala PI-VAS a las 4 horas, fueron de 40,6 % con CTC 200 mg, 33,8 % con CTC 150 mg y 32,9 % con CTC 100 mg, frente al 20,1 % con tramadol y 7,2 % con placebo. El uso de medicación de rescate en las primeras 4 horas fue significativamente menor en el grupo CTC 200 mg (39,4 %) en comparación con tramadol (55,7 %; p = 0,003) y placebo (79,5 %; p < 0,001). Esta superioridad analgésica de CTC sobre tramadol se mantuvo hasta las 72 horas de seguimiento. En cuanto a la seguridad, los EAET fueron más frecuentes en el grupo de tramadol (82,5 %) que en el grupo CTC 200 mg (74,4 %) y en el grupo placebo (36,1 %). Las tasas de los EAET más comunes (somnolencia, mareos, fatiga, náuseas y vómitos) fueron consistentemente más elevadas con tramadol que con CTC 200 mg. En conjunto, el uso de CTC en el estudio STARDOM1 demostró un alivio del dolor superior y un perfil beneficio-riesgo más favorable en comparación con tramadol (26).

El estudio STARDOM2 fue un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego, diseñado para evaluar la eficacia y seguridad del CTC en 1136 mujeres con dolor agudo moderado a severo tras una histerectomía abdominal electiva (27). En este estudio, controlado con placebo y comparador activo, las participantes (edad media: 48,4 años) fueron asignadas aleatoriamente a recibir CTC en dosis de 100, 150 o 200 mg dos veces al día, tramadol 100 mg cuatro veces al día, celecoxib 100 mg dos veces al día o placebo, durante un periodo de cinco días. La variable principal fue el valor medio de la SPID en las primeras 4 horas (SPID 0-4). Las variables secundarias incluyeron el uso de medicación de rescate dentro de ese mismo intervalo, la proporción de pacientes que alcanzaron al menos un 50 % de reducción en la intensidad del dolor a las 4 horas, y las evaluaciones de tolerabilidad y seguridad. La intensidad del dolor se midió mediante la escala PI-VAS de 100 mm. En el análisis principal de eficacia (SPID 0-4), el CTC 200 mg demostró superioridad estadísticamente significativa frente a placebo (p < 0,05). Aunque no se observó superioridad frente a tramadol, sí se confirmó la no inferioridad de CTC respecto a este (p < 0,001). Las tasas de respondedores (definidas como una reducción del 50 % en la intensidad del dolor medida con la escala PI-VAS a las 4 horas) fueron del 30,8 % tanto para CTC 200 mg como para tramadol, frente al 23,8 % con celecoxib y al 17,6 % con placebo. El uso de medicación de rescate en las primeras 4 horas fue similar entre CTC 200 mg (17,0 %) y tramadol (18,4 %), pero significativamente menor con CTC en comparación con placebo (p = 0,019). En cuanto a la seguridad, la tasa de EAET fue más alta en el grupo de tramadol (23,6 %) que en los grupos de CTC 200 mg (14,4 %), celecoxib (17,5 %) y placebo (11,8 %). Los EAET más frecuentes (náuseas, somnolencia y estreñimiento) ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con tramadol. Aunque el estudio no alcanzó la superioridad en la variable principal de eficacia, CTC 200 mg demostró no inferioridad frente a tramadol y un perfil de seguridad y tolerabilidad más favorable. Estos hallazgos respaldan una mejora clínicamente relevante en el perfil beneficio-riesgo de CTC en comparación con tramadol administrado en monoterapia (27).

Análisis de datos agrupados de eficacia y seguridad

Langford y cols. realizaron un análisis agrupado de los datos de eficacia obtenidos en los estudios clínicos de fase III del CTC, específicamente en pacientes con dolor agudo somático tras cirugía oral (STARDOM1) y cirugía ortopédica (SUSA-301) (33). En este análisis, la variable principal de eficacia fue la SPID entre las 0 y 48 horas (SPID 0-48). El conjunto de datos incluyó a 344 pacientes tratados con CTC 200 mg dos veces al día, 342 pacientes que recibieron tramadol 50 o 100 mg cuatro veces al día (grupo tramadol total), 181 pacientes tratados con celecoxib 100 mg dos veces al día y 172 con placebo. Dado que celecoxib solo se administró en uno de los estudios, sus datos no se incluyeron en el análisis agrupado. El objetivo principal fue comparar la eficacia analgésica de CTC 200 mg, frente al grupo tramadol total y frente a placebo, utilizando como medida el SPID 0-48. Las variables secundarias incluyeron: SPID 0-4, tasas de respuesta del 30 % y 50 % a las 4 y 48 horas, TOTPAR a las 4 horas (TOTPAR 0-4) y a las 48 horas (TOTPAR 0-48), así como el uso de medicación de rescate (33).

La reducción de la intensidad del dolor fue más rápida y de mayor magnitud en los pacientes tratados con CTC 200 mg en comparación con los grupos de control. El análisis de la diferencia de medias ajustadas en SPID 0-48 mostró una ventaja significativa para CTC frente al grupo tramadol total (−21,8; p = 0,002) y frente al grupo placebo (−72,8; p < 0,001) (Figura 3).

Una proporción superior de pacientes alcanzó una respuesta del 30 % o 50 % en la reducción del dolor a las 4 y 48 horas con CTC 200 mg en comparación con tramadol total o placebo. A las 4 horas, el 34,3 % de los pacientes tratados con CTC logró una reducción del 50 % en la intensidad del dolor, frente al 20,2 % en el grupo tramadol total y al 6,4 % en el grupo placebo. A las 48 horas, estas tasas fueron del 27,9 %, 20,8 % y 11,0 %, respectivamente (Figura 4).

Los puntajes TOTPAR a las 4 y 48 horas también fueron significativamente superiores con CTC 200 mg en comparación con tramadol total y placebo (p < 0,001 en ambos casos). Además, los pacientes tratados con CTC presentaron una probabilidad significativamente menor de requerir medicación de rescate dentro de las primeras 4 o 48 horas (p ≤ 0,005). Este análisis agrupado demuestra que CTC 200 mg ofrece una analgesia más rápida y eficaz que tramadol o placebo, reduce la necesidad de medicación de rescate y permite un menor consumo total de tramadol. En conjunto, estos hallazgos refuerzan la evidencia de eficacia de CTC y respaldan un perfil beneficio-riesgo más favorable frente al uso de tramadol en monoterapia (33).

Viscusi y cols. realizaron un análisis agrupado de datos provenientes de tres ensayos clínicos de fase III con el objetivo de evaluar con mayor profundidad la seguridad y tolerabilidad del CTC en pacientes con dolor agudo postoperatorio moderado a severo (34). Los pacientes incluidos habían sido sometidos a cirugía oral (STARDOM1), cirugía ortopédica (SUSA-301) o histerectomía electiva (STARDOM2). El análisis consideró los datos correspondientes a CTC 200 mg dos veces al día y sus comparadores en los distintos estudios: tramadol 100 mg cuatro veces al día (utilizado en dos ensayos), tramadol 50 mg cuatro veces al día (un ensayo), celecoxib 100 mg dos veces al día (dos ensayos) y placebo (tres ensayos). Para garantizar la consistencia en la clasificación de los efectos adversos (EA), estos fueron armonizados utilizando las definiciones del Diccionario Médico de Asuntos Regulatorios (MedDRA, por sus siglas en inglés, Medical Dictionary for Regulatory Affairs), versión 21.0. Los resultados de seguridad incluyeron las proporciones de pacientes que presentaron EA, así como aquellos considerados por los investigadores como relacionados con el fármaco en estudio (34).

El análisis agrupado determinó que un total de 551 pacientes recibieron CTC 200 mg, 183 recibieron tramadol 50 mg, 368 tramadol 100 mg, 388 celecoxib 100 mg y 274 placebo. La tasa de EA relacionados con el fármaco del estudio hasta las 48 horas fue numéricamente menor con CTC 200 mg (35,9 %) en comparación con tramadol 50 mg (47,5 %) y 100 mg (44,8 %), aunque superior a la observada con celecoxib 100 mg (12,4 %) y placebo (20,4 %). Los EA más frecuentes relacionados con el fármaco hasta las 48 horas fueron somnolencia, náuseas, mareos y vómitos, con mayor incidencia en el grupo de tramadol 100 mg que en el grupo CTC 200 mg o en los demás grupos (Figura 5).

Los EA severos más comunes fueron somnolencia, náuseas, fatiga, vómitos y mareos, también más frecuentes en el grupo de tramadol 100 mg. Este análisis de seguridad sugiere que CTC 200 mg presenta una mejor tolerabilidad que tramadol por separado, posiblemente debido a la menor exposición total al principio activo gracias al ahorro de dosis diaria y a su perfil farmacocinético modificado. Estos hallazgos respaldan el perfil beneficio-riesgo favorable de CTC 200 mg en el tratamiento del dolor agudo moderado a severo (14,34).

Además, un análisis post hoc reciente del estudio SUSA-301 mostró que la tolerabilidad tras la primera administración del fármaco y antes de la segunda dosis (es decir, a las 2 y 6 horas post toma inicial) fue similar entre CTC 200 mg y tramadol 50 mg. Este dato contribuye a comprender mejor el comportamiento del cocristal en términos de tolerabilidad tras la primera dosis (35).

Conclusiones

La evidencia disponible demuestra que el CTC constituye una alternativa eficaz dentro de las estrategias de analgesia multimodal para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo. Los ensayos clínicos de fase II y III han mostrado que CTC proporciona un inicio de acción rápido, una reducción significativa de la intensidad del dolor y una menor necesidad de medicación de rescate en comparación con tramadol o celecoxib administrados de forma individual. Asimismo, los análisis agrupados confirman un perfil beneficio-riesgo favorable, con una menor incidencia de efectos adversos relacionados con tramadol, atribuible en parte a las modificaciones farmacocinéticas derivadas de la co-cristalización.

La formulación en cocristal permite optimizar la interacción entre ambos principios activos, manteniendo niveles plasmáticos eficaces con menor Cmáx de tramadol y una absorción más rápida de celecoxib, lo que se traduce en beneficios clínicos relevantes. No obstante, el uso de CTC debe integrarse en una valoración individualizada del paciente, considerando las situaciones en las que la combinación fija puede no ser adecuada, especialmente cuando se requiere ajustar de forma independiente la dosis de cada fármaco o en pacientes con mayor riesgo de efectos adversos gastrointestinales, cardiovasculares o relacionados con opioides.

En conjunto, los datos actuales respaldan el papel de CTC como una opción terapéutica eficaz y bien tolerada dentro del manejo multimodal del dolor agudo, aportando una alternativa que combina eficacia analgésica, rapidez de acción y un perfil de seguridad mejorado respecto a la administración individual de sus componentes.

Declaraciones de conflicto de intereses

El Dr. Antonio Alcántara Montero ha colaborado en proyectos de divulgación y actividades de formación científica de ESTEVE Pharmaceuticals.

El resto de autores no declara conflicto de intereses relacionados con este artículo.

Fuentes de financiación

La redacción médica fue realizada por Content ed Net Communications, Madrid y financiada por ESTEVE Pharmaceuticals.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Bibliografía

1. Raja SN, Carr DB, Cohen M, Finnerup NB, Flor H, Gibson S, et al. The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain. 2020;161(9):1976-82. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001939.

2. Chen Y, Wang E, Sites BD, Cohen SP. Integrating mechanistic-based and classification-based concepts into perioperative pain management: an educational guide for acute pain physicians. Reg Anesth Pain Med. 2024 5;49(8):581-601. DOI: 10.1136/rapm-2022-104203.

3. Kent ML, Tighe PJ, Belfer I, Brennan TJ, Bruehl S, Brummett CM, et al. The ACTTION-APS-AAPM Pain Taxonomy (AAAPT) Multidimensional Approach to Classifying Acute Pain Conditions. J Pain. 2017;18(5):479-89. DOI: 10.1016/j.jpain.2017.02.421.

4. Curatolo M. Central Sensitization and Pain: Pathophysiologic and Clinical Insights. Curr Neuropharmacol. 2024;22(1):15-22. DOI: 10.2174/1570159X20666221012112725.

5. Moka E, Aguirre JA, Sauter AR, Lavand’homme P; European Society of Regional Anaesthesia and Pain Therapy (ESRA). Chronic postsurgical pain and transitional pain services: a narrative review highlighting European perspectives. Reg Anesth Pain Med. 2025; 50(2):205-12. DOI: 10.1136/rapm-2024-105614.

6. Bassols A, Bosch F, Campillo M, Cañellas M, Baños JE. An epidemiological comparison of pain complaints in the general population of Catalonia (Spain). Pain. 1999;83(1):9-16. DOI: 10.1016/S0304-3959(99)00069-X.

7. Casal Codesido RJ, Capilla Pueyo R, Fernández Testa A, Borobia Pérez A. (2019). Guía rápida del manejo del dolor agudo en urgencias. [Accedido el 28 de noviembre de 2025]. Disponible en https://www.semes.org/wp-content/uploads/2019/10/GUÍA-DOLOR-GdT-SEMES-DOLOR.pdf.

8. Calsina-Berna A, Moreno Millán N, González-Barboteo J, Solsona Díaz L, Porta Sales J. Frequency of pain as a reason for visiting a primary care clinic and its influence on sleep. Aten Primaria. 2011;43(11):568-75. DOI: 10.1016/j.aprim.2010.09.006.

9. Saurí-Ferrer MI, Escobar-Carrera X, Tornero-Tornero C, Goicoechea-García C. Real world data of acute pain prescription in a health district [Internet]. VIRTUAL ISPOR Europe; 2021 [accedido el 10 de noviembre de 2025]. Disponible en https://www.ispor.org/docs/default-source/euro2021/202111posterispordoloragudo-pdf.pdf?sfvrsn=5292d26c_0

10. Gan TJ, Habib AS, Miller TE, White W, Apfelbaum JL. Incidence, patient satisfaction, and perceptions of post-surgical pain: results from a US national survey. Curr Med Res Opin. 2014;30(1):149-60. DOI: 10.1185/03007995.2013.860019.

11. Viscusi ER, Epelde F, Roca Ruiz LJ, Trillo-Calvo E. Present and Future of Pharmacological Management for Acute Moderate-to-Severe Postoperative, Traumatic, or Musculoskeletal Pain in Europe: A Narrative Review. Pain Ther. 2024;13(6):1351-76. DOI: 10.1007/s40122-024-00645-y.

12. Hyland SJ, Brockhaus KK, Vincent WR, Spence NZ, Lucki MM, Howkins MJ, et al. Perioperative Pain Management and Opioid Stewardship: A Practical Guide. Healthcare (Basel). 2021;9(3):333. DOI: 10.3390/healthcare9030333.

13. Breivik H, Collett B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain. 2006; 10(4):287-333. DOI: 10.1016/j.ejpain.2005.06.009.

14. Langford R, Margarit C, Morte A, Cebrecos J, Sust M, Ortiz E, et al. Co-crystal of tramadol-celecoxib (CTC) for acute moderate-to-severe pain. Curr Med Res Opin. 2024;40(3):455-68. DOI: 10.1080/03007995.2023.2276118.

15. Aaron RV, Ravyts SG, Carnahan ND, Bhattiprolu K, Harte N, McCaulley CC, Vitalicia L, Rogers AB, Wegener ST, Dudeney J. Prevalence of Depression and Anxiety Among Adults With Chronic Pain: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2025;8(3):e250268. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.0268.

16. Gan TJ. Poorly controlled postoperative pain: prevalence, consequences, and prevention. J Pain Res. 2017;10:2287-98. DOI: 10.2147/JPR.S144066.

17. Chunduri A, Aggarwal AK. Multimodal Pain Management in Orthopedic Surgery. J Clin Med. 2022;11(21):6386. DOI: 10.3390/jcm11216386.

18. Ilyas AM, Sundaram P, Plusch K, Kasper A, Jones CM. Multimodal Pain Management After Outpatient Orthopedic Hand Surgery: A Prospective Randomized Trial. J Hand Surg Glob Online. 2023;6(1):16-20. DOI: 10.1016/j.jhsg.2023.07.021.

19. Pergolizzi J, Varrassi G, LeQuang JAK, Breve F, Magnusson P. Fixed Dose Versus Loose Dose: Analgesic Combinations. Cureus. 2023;15(1):e33320. DOI: 10.7759/cureus.33320.

20. Almansa C, Frampton CS, Vela JM, Whitelock S, Plata-Salamán CR. Co-crystals as a new approach to multimodal analgesia and the treatment of pain. J Pain Res. 2019;12:2679-89. DOI: 10.2147/JPR.S208082.

21. López-Cedrún J, Videla S, Burgueño M, Juárez I, Aboul-Hosn S, Martín-Granizo R, et al. Co-crystal of Tramadol-Celecoxib in Patients with Moderate to Severe Acute Post-surgical Oral Pain: A Dose-Finding, Randomised, Double-Blind, Placebo- and Active-Controlled, Multicentre, Phase II Trial. Drugs R D. 2018;18(2):137-48. DOI: 10.1007/s40268-018-0235-y.

22. Gascon N, Almansa C, Merlos M, Miguel Vela J, Encina G, Morte A, et al. Co-crystal of tramadol-celecoxib: preclinical and clinical evaluation of a novel analgesic. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28(5):399-409. DOI: 10.1080/13543784.2019.1612557.

23. Cebrecos J, Carlson JD, Encina G, Lahjou M, Sans A, Sust M, et al. Celecoxib-tramadol co-crystal: A Randomized 4-Way Crossover Comparative Bioavailability Study. Clin Ther. 2021;43(6):1051-65. DOI: 10.1016/j.clinthera.2021.04.002.

24. Viscusi ER, de Leon-Casasola O, Cebrecos J, Jacobs A, Morte A, Ortiz E, et al. Celecoxib-tramadol co-crystal in patients with moderate-to-severe pain following bunionectomy with osteotomy: A phase 3, randomized, double-blind, factorial, active- and placebo-controlled trial. Pain Pract. 2023;23(1):8-22. DOI: 10.1111/papr.13136.

25. Viscusi ER, de Leon-Casasola O, Cebrecos J, Jacobs A, Morte A, Ortiz E, et al. Celecoxib-tramadol co-crystal in patients with moderate-to-severe pain following bunionectomy with osteotomy: Secondary analyses by baseline pain intensity and use of rescue medication of a phase 3, randomized, double-blind, factorial, active- and placebo-controlled trial. Pain Pract. 2024;24(8):1042-50. DOI: 10.1111/papr.13399.

26. Langford R, Pogatzki-Zahn EM, Morte A, Sust M, Cebrecos J, Vaqué A, et al. Co-crystal of Tramadol-Celecoxib Versus Tramadol or Placebo for Acute Moderate-to-Severe Pain After Oral Surgery: Randomized, Double-Blind, Phase 3 Trial (STARDOM1). Adv Ther. 2024;41(3):1025-45. DOI: 10.1007/s12325-023-02744-2.

27. Langford R, Morte A, Sust M, Cebrecos J, Vaqué A, Ortiz E, et al. Efficacy and safety of co-crystal of tramadol-celecoxib (CTC) in acute moderate-to-severe pain after abdominal hysterectomy: A randomized, double-blind, phase 3 trial (STARDOM2). Eur J Pain. 2022;26(10):2083-96. DOI: 10.1002/ejp.2021.

28. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Clinical Pharmacology And Biopharmaceutics Review. Tramadol-Celecoxib Co-crystal tablets [Internet]. Food and Drug Administration (FDA); 2022 [Accedido el 10 de noviembre de 2025]. Disponible en https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2022/213426Orig1s000ClinPharmR.pdf

29. ESTEVE announces FDA approval of a novel co-crystal form of celecoxib and tramadol for the management of acute pain [Internet]. ESTEVE; 2021 [Accedido el 27 de noviembre de 2025]. Disponible en https://www.esteve.com/uk/news/esteve-announces-fda-approval-of-a-novel-co-crystal-form-of-celecoxib-and-tramadol-for-the-management-of-acute-pain

30. Velyntra 44 mg/56 mg film-coated tablets. Registration 89051 [internet]. Centro de Información de Medicamentos (CIMA); 2023 [accedido el 28 de noviembre de 2025]. Disponible en https://cima.aemps.es/cima/publico/detalle.html?nregistro=89051

31. Videla S, Lahjou M, Vaqué A, Sust M, Encabo M, Soler L, et al. Single-dose pharmacokinetics of co-crystal of tramadol-celecoxib: Results of a four-way randomized open-label phase I clinical trial in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(12):2718-28. DOI: 10.1111/bcp.13395.

32. Videla S, Lahjou M, Vaqué A, Sust M, Escriche M, Soler L, et al. Pharmacokinetics of multiple doses of co-crystal of tramadol-celecoxib: findings from a four-way randomized open-label phase I clinical trial. Br J Clin Pharmacol. 2018;84(1):64-78. DOI: 10.1111/bcp.13428.

33. Langford R, Viscusi ER, Morte A, Cebrecos J, Sust M, Giménez-Arnau JM, et al. Efficacy of Co-Crystal of Tramadol-Celecoxib (CTC) in Patients with Acute Moderate-to-Severe Pain: A Pooled Analysis of Data from Two Phase 3 Randomized Clinical Trials. Drugs R D. 2024;24(2):239-52. DOI: 10.1007/s40268-024-00469-3.

34. Viscusi ER, Langford R, Morte A, Vaqué A, Cebrecos J, Sust M, et al. Safety of Co-Crystal of Tramadol-Celecoxib (CTC) in Patients with Acute Moderate-to-Severe Pain: Pooled Analysis of Three Phase 3 Randomized Trials. Pain Ther. 2024;13(6):1617-31. DOI: 10.1007/s40122-024-00655-w.

35. Morte A, Sust M, Vaqué A, Cebrecos J, Giménez-Arnau JM. Adverse Reactions Following First-Dose Administration of Co-Crystal of Tramadol-Celecoxib Versus Tramadol Alone for Moderate-To-Severe Acute Pain. Pain Ther. 2025;14(3):1147-54. DOI: 10.1007/s40122-025-00730-w