Introducción

El dolor, especialmente en su expresión moderada a intensa, es una experiencia sensorial y emocional que afecta a una proporción muy elevada de la población y que, cuando no se controla adecuadamente, genera sufrimiento, limitación funcional, pérdida de productividad y un consumo notable de recursos sanitarios. Según la European Pain Federation (EFIC), en Europa hay aproximadamente 170 millones de personas con dolor crónico (1). A nivel mundial se estima que un tercio de la población vive con dolor crónico (definido como aquel que dura más de 3 meses), y la prevalencia es mayor entre los adultos de mediana edad y mayores (2,3).

El impacto biopsicosocial del dolor ha sido extensamente descrito y cuantificado, siendo de especial interés su repercusión en el plano cognitivo. Diversos estudios clínicos y revisiones han documentado que los pacientes con dolor crónico presentan con frecuencia alteraciones en una o más funciones cognitivas, como la atención, la memoria, la velocidad de procesamiento y las funciones ejecutivas (4), y en estudios longitudinales de cohortes el dolor persistente se ha asociado a un declive más rápido de la memoria y a una mayor probabilidad de demencia en personas mayores (5). Es, por tanto, de vital importancia alcanzar un adecuado control del dolor, no solo para reducir el sufrimiento y las limitaciones asociadas a él, sino también para evitar las repercusiones que el dolor crónico tiene en funciones tan importantes como la cognitiva.

En la práctica clínica cotidiana, el clínico se enfrenta con frecuencia a cuadros dolorosos que no responden de forma suficiente a un analgésico de primer escalón administrado en monoterapia, pero cuya intensidad tampoco justifica necesariamente la introducción de un opioide potente. Es en esta franja terapéutica intermedia donde las combinaciones analgésicas a dosis fija han encontrado un espacio consolidado.

El concepto de analgesia multimodal o equilibrada parte de una premisa farmacológica sólida: la combinación de fármacos que actúan sobre dianas y vías nociceptivas diferentes permite obtener un efecto analgésico superior al que se alcanzaría con cada componente por separado, empleando dosis menores de cada uno y, por tanto, reduciendo la probabilidad e intensidad de los efectos adversos dependientes de la dosis. Esta estrategia permite alcanzar un adecuado nivel de analgesia reduciendo la necesidad de aumentar dosis o de cambiar a fármacos más potentes, lo que puede contribuir a limitar los efectos adversos y el impacto de la tolerancia (necesidad de aumentar la dosis para alcanzar el mismo efecto). Para que la analgesia multimodal sea adecuada debe, por tanto, tener en cuenta el perfil farmacodinámico y farmacocinético de las moléculas que se van a asociar. La asociación de tramadol y paracetamol constituye uno de los ejemplos paradigmáticos y mejor estudiados de esta estrategia (6-8).

En los últimos años, el manejo farmacológico del dolor ha experimentado una profunda evolución motivada por la necesidad de optimizar el balance entre eficacia y seguridad, especialmente tras la creciente preocupación internacional por el uso prolongado de opioides. En este contexto, las estrategias multimodales y las combinaciones analgésicas con mecanismos de acción complementarios han adquirido un renovado protagonismo al permitir un adecuado control del dolor con menor exposición acumulada a opioides.

El tramadol es un analgésico de acción central de naturaleza atípica que combina un agonismo débil sobre el receptor opioide μ con la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina, mientras que el paracetamol es un analgésico y antipirético ampliamente utilizado, con un mecanismo de acción predominantemente central y un perfil de seguridad bien caracterizado a dosis terapéuticas. La combinación de ambos, en una relación fija, aúna el inicio rápido de acción del paracetamol con la analgesia más sostenida del tramadol, ofreciendo una respuesta clínica equilibrada (7,9).

En España, esta combinación está disponible en distintas presentaciones, dosis y marcas comerciales. La presentación de 75 mg de clorhidrato de tramadol y 650 mg de paracetamol en comprimidos recubiertos con película (ficha técnica de referencia: ZESKOA®) está autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios e indicada para el tratamiento sintomático del dolor de intensidad moderada a intensa (6). El objetivo de esta revisión narrativa es ofrecer al clínico una síntesis actualizada del fundamento farmacológico, la evidencia de eficacia, el posicionamiento terapéutico y el perfil de seguridad de esta combinación, con especial atención a las claves de un uso racional e individualizado y a la distinción entre la evidencia específica de la dosis de 75 mg/650 mg y la procedente de otras formulaciones o del tramadol en monoterapia.

Metodología de la revisión

Se realizó una búsqueda bibliográfica no sistemática en PubMed/MEDLINE, Cochrane Library y Embase, desde el inicio de cada base de datos hasta julio de 2026, con una última actualización el 1 de septiembre de 2026. La estrategia empleada en PubMed fue: (“tramadol”[MeSH Terms] OR tramadol[tiab]) AND (“acetaminophen”[MeSH Terms] OR acetaminophen[tiab] OR paracetamol[tiab]) AND (combination[tiab] OR “fixed-dose”[tiab] OR “drug combinations”[MeSH Terms]). Esta búsqueda se complementó con búsquedas dirigidas sobre el mecanismo de acción del paracetamol, la farmacocinética y farmacogenética del tramadol, la seguridad (convulsiones, síndrome serotoninérgico, depresión respiratoria, hipoglucemia, hiponatremia, dependencia y abstinencia) y la eficacia en dolor crónico y artrosis. Se consideraron publicaciones en inglés y en español.

Se priorizaron, por este orden, las revisiones sistemáticas y metanálisis, los ensayos clínicos aleatorizados, los estudios realizados específicamente con la dosis de 75 mg/650 mg y las revisiones farmacológicas de referencia; se excluyeron cartas, resúmenes de congresos y estudios realizados exclusivamente en población pediátrica. Las guías de práctica clínica y los documentos de consenso se identificaron en las bases de datos citadas y en las páginas web de sociedades científicas y organismos (AEMPS, OMS, CDC, SEMERGEN, SED, SEMDOR), y la información regulatoria se obtuvo de la ficha técnica vigente en el Centro de Información online de Medicamentos (CIMA) de la AEMPS. Se revisaron además las listas de referencias de los artículos seleccionados. La búsqueda principal identificó aproximadamente 85 registros; tras la lectura del título y el resumen y, en su caso, del texto completo, se incluyeron finalmente 47 referencias. La selección se basó en la relevancia clínica y la calidad metodológica de los estudios a juicio de los autores, lo que constituye una limitación inherente al carácter narrativo de la revisión (véase el apartado “Limitaciones de la evidencia y perspectivas futuras”).

Fundamento farmacológico de la combinación

Tramadol: un opioide atípico de acción central

El tramadol es un análogo sintético de la codeína cuyo mecanismo de acción no puede explicarse únicamente por su interacción con el sistema opioide. El tramadol es un agonista puro no selectivo de los receptores opioides μ, δ y κ con una mayor afinidad por los receptores μ. Otros mecanismos que contribuyen a su efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina y el aumento de la liberación de serotonina (6).

Se administra habitualmente como mezcla racémica de dos enantiómeros que contribuyen de forma complementaria a su efecto analgésico. El enantiómero (+) y su metabolito activo O-desmetiltramadol (denominado M1) presentan afinidad por el receptor opioide μ, mientras que la molécula progenitora ejerce además una inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina que potencia las vías descendentes inhibitorias del dolor en la médula espinal (10,11).

Esta doble naturaleza —opioide y monoaminérgica— explica que el efecto analgésico del tramadol solo se antagonice de forma parcial con naloxona y que su perfil clínico difiera del de los opioides clásicos, con una menor incidencia de depresión respiratoria y estreñimiento a dosis equianalgésicas en comparación con los opioides potentes, si bien conserva la capacidad de producir efectos adversos característicos como náuseas, mareo, somnolencia y, con menor frecuencia, dependencia (11,12). La depresión respiratoria y la sedación, aunque infrecuentes a dosis terapéuticas, pueden aparecer, especialmente en caso de sobredosificación, en metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6, en pacientes con insuficiencia renal o respiratoria o con el uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central (véase el subapartado “Depresión respiratoria, sedación y síndrome de abstinencia”) (6,13). La afinidad del tramadol por el receptor μ es varios órdenes de magnitud inferior a la de la morfina, lo que lo sitúa dentro de la categoría de opioides de baja potencia o del denominado segundo escalón analgésico, y su potencia es de un décimo a un sexto la de la morfina (6). Conviene subrayar que esta clasificación hace referencia exclusivamente a la potencia analgésica y no implica un menor riesgo intrínseco de efectos adversos graves, dependencia o sobredosis; en este manuscrito se emplea de forma homogénea la denominación “opioide de baja potencia” con este único significado (14,15).

El metabolismo del tramadol es especialmente relevante desde el punto de vista clínico. Su transformación en el metabolito activo M1 depende de la enzima CYP2D6, cuya actividad presenta un marcado polimorfismo genético en la población. Los individuos metabolizadores lentos generan concentraciones inferiores de M1 y pueden experimentar una analgesia insuficiente, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos alcanzan concentraciones elevadas de M1 con mayor riesgo de efectos adversos de tipo opioide (11,13,14).

Paracetamol: analgésico y antipirético de acción central

El paracetamol es uno de los analgésicos y antipiréticos más utilizados en el mundo. Pese a su antigüedad y difusión, su mecanismo de acción sigue sin estar completamente dilucidado y probablemente es multifactorial. Se acepta que actúa fundamentalmente a nivel central, con una inhibición débil y dependiente del entorno de la síntesis de prostaglandinas —más eficaz en condiciones de bajo tono oxidativo, como las del sistema nervioso central, que en los tejidos inflamados—, así como con una participación de vías serotoninérgicas descendentes, del sistema endocannabinoide (a través de su metabolito AM404) y de la modulación del canal TRPV1 (16-18). La denominada COX-3, una variante de procesamiento alternativo de la COX-1 propuesta inicialmente como diana específica del paracetamol, se describió en modelos animales y su relevancia funcional en el ser humano no se ha confirmado, por lo que no debe considerarse una diana establecida (18,19). Otras acciones centrales que podrían contribuir a su efecto analgésico son la inhibición de la hiperalgesia espinal mediada por la activación de los receptores NMDA y la activación de mecanismos analgésicos mediados por óxido nítrico (16,17). Su efecto antipirético se atribuye a la inhibición de la síntesis de prostaglandina E2 en el centro hipotalámico termorregulador (20).

A diferencia de los antiinflamatorios no esteroideos, el paracetamol carece de efecto antiinflamatorio periférico clínicamente significativo y no comparte su perfil de toxicidad gastrointestinal, renal o cardiovascular ni su interferencia con la agregación plaquetaria, lo que lo convierte en un analgésico de referencia en numerosas poblaciones. Su principal limitación de seguridad es la hepatotoxicidad dependiente de dosis, mediada por el metabolito reactivo N-acetil-p-benzoquinona imina, que adquiere relevancia en situaciones de sobredosis o en pacientes con factores de riesgo hepático (16,17).

Justificación de la asociación y evidencia de sinergia

La combinación de tramadol y paracetamol constituye un ejemplo de racionalidad farmacológica porque asocia dos fármacos con mecanismos de acción que no se solapan y que actúan sobre distintos niveles del procesamiento nociceptivo. Desde una perspectiva farmacocinética, ambos componentes presentan perfiles temporales complementarios: el paracetamol proporciona un inicio de acción rápido, mientras que el tramadol y su metabolito M1 aportan una analgesia de mayor duración. La formulación fija busca precisamente ofrecer un inicio precoz y sostenido del efecto (7,8).

Los estudios preclínicos han documentado un carácter supraaditivo o sinérgico de la combinación. Empleando análisis isobolográfico en modelos animales de dolor, se ha demostrado que la asociación de tramadol y paracetamol produce un efecto analgésico superior al esperado por la simple suma de los efectos individuales, con una relación de dosis óptima que se aproxima a la empleada en las formulaciones comerciales (21,22). Se han observado asimismo efectos supraaditivos en un modelo de dolor experimental en voluntarios sanos, en el que la combinación mostró este efecto sobre distintas modalidades de estímulo nociceptivo en comparación con la administración aislada de cada componente (9). Sin embargo, la demostración formal de sinergia en el contexto clínico es metodológicamente compleja y los ensayos disponibles, aunque sugieren una mejor relación eficacia/tolerabilidad de la combinación frente a sus componentes por separado, no permiten concluir que la sinergia preclínica se traduzca de forma proporcional en un beneficio clínico. Por ello, la evidencia clínica de sinergia debe considerarse sugerente, pero no concluyente (8,23).

El correlato clínico esperable de esta base farmacológica es una combinación que podría permitir alcanzar una analgesia eficaz con dosis relativamente bajas de tramadol, lo que contribuiría a limitar la incidencia de efectos adversos de tipo opioide, especialmente los de aparición temprana como las náuseas y el mareo, que constituyen la principal causa de abandono del tratamiento con tramadol en monoterapia (8,24).

Diversos ensayos clínicos, realizados en su mayoría con la formulación de 37,5 mg/325 mg, han mostrado una eficacia de tramadol/paracetamol superior a la de placebo y, en algunos escenarios, superior o comparable a la de sus componentes en monoterapia, con una tolerabilidad aceptable (25-27). Esta evidencia, que abarca el dolor agudo, el dolor lumbar subagudo y crónico, la fibromialgia y la artrosis, se analiza en el apartado “Evidencia clínica de eficacia” y se resume en la Tabla I.

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas

Tras la administración oral de la combinación, ambos principios activos se absorben con rapidez. El paracetamol alcanza su concentración plasmática máxima aproximadamente en la primera hora, mientras que el tramadol y su metabolito M1 lo hacen algo más tarde, lo que traduce la complementariedad temporal ya señalada. La coadministración de ambos fármacos no modifica de forma clínicamente relevante la farmacocinética de cada uno de ellos, de manera que la combinación se comporta esencialmente como la suma de sus componentes en lo que respecta a absorción, distribución y eliminación (7,8). Un análisis combinado de ensayos de dosis única en dolor dental postquirúrgico (aproximadamente 1000 pacientes), en el que se administró una dosis de tramadol 75 mg/paracetamol 650 mg, mostró que la combinación tramadol/paracetamol tenía un inicio de acción rápido similar al paracetamol solo (17 y 18 minutos, respectivamente), pero que su eficacia se sostenía durante varias horas (25). Esto se debe a que la absorción oral del paracetamol es rápida y casi completa (fundamentalmente se absorbe en el intestino delgado), alcanzando concentraciones máximas en 1 h que no se ven modificadas por la coadministración del tramadol (6).

Desde el punto de vista farmacocinético, no es necesario adaptar la dosis en pacientes de edad avanzada hasta los 75 años sin insuficiencia renal o hepática sintomática, y en pacientes con más de 75 años se puede observar una prolongación de la eliminación, por lo que se puede aumentar el intervalo de dosificación según la situación clínica del paciente (6).

Esta combinación no está recomendada en el caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento < 10 ml/min), insuficiencia hepática grave o insuficiencia respiratoria grave (6) (véanse los ajustes posológicos en el subapartado “Poblaciones especiales”).

El tramadol se metaboliza en el hígado mediante N- y O-desmetilación, con posterior conjugación. La vía de O-desmetilación, mediada por CYP2D6, genera el metabolito activo M1, responsable de gran parte de la actividad opioide, mientras que la N-desmetilación depende de CYP3A4 y CYP2B6. La eliminación del tramadol y sus metabolitos es fundamentalmente renal, por lo que la insuficiencia renal y la edad avanzada pueden prolongar la semivida y obligar a espaciar las tomas (6,11). El paracetamol se metaboliza principalmente por glucuronoconjugación y sulfatación, con una fracción minoritaria oxidada por el sistema del citocromo P450 que da lugar al metabolito hepatotóxico, normalmente neutralizado por el glutatión.

La semivida del paracetamol es de 2–3 h en adultos (más corta en niños), mientras que la semivida de eliminación del M1 es de 7 h (6).

Desde el punto de vista farmacodinámico, la combinación integra al menos tres mecanismos analgésicos complementarios: el agonismo sobre el receptor opioide μ, la activación de las vías inhibitorias descendentes monoaminérgicas serotoninérgica y noradrenérgica, y la acción central atribuida al paracetamol. Esta convergencia sobre distintos niveles del eje nociceptivo constituye el fundamento de la analgesia multimodal en un único comprimido (7,9,22).

La formulación de tramadol 75 mg/paracetamol 650 mg

La combinación de 75 mg de clorhidrato de tramadol y 650 mg de paracetamol se comercializa en España en comprimidos recubiertos con película (ficha técnica de referencia: ZESKOA® [6]). La presentación fue autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y está indicada para el tratamiento sintomático del dolor de intensidad moderada a intensa en adultos y adolescentes a partir de los 12 años, cuando se considera adecuada la combinación de ambos principios activos (6).

La relación de dosis de esta presentación, con 75 mg de tramadol y 650 mg de paracetamol por comprimido, mantiene la misma proporción entre ambos principios activos (1:8,67) que la formulación clásica de 37,5 mg/325 mg y equivale a dos comprimidos de esta. De este modo, aporta en un único comprimido la dosis por toma más empleada en los ensayos clínicos, lo que puede simplificar la pauta y reducir el número de comprimidos, aunque ofrece menos flexibilidad para iniciar el tratamiento con dosis bajas, especialmente en pacientes de edad avanzada o vulnerables, en los que puede ser preferible comenzar con formulaciones de menor dosis. La posología habitual recomienda no superar los cuatro comprimidos diarios (300 mg de tramadol y 2600 mg de paracetamol), respetando un intervalo mínimo entre tomas, y ajustar la pauta en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia renal o hepática (6). Debe evitarse la administración concomitante de otros medicamentos que contengan paracetamol, incluidos los de dispensación sin receta, para prevenir la duplicidad terapéutica y el riesgo de hepatotoxicidad (6,23).

El comprimido se administra por vía oral, deglutido entero con líquido suficiente, y presenta una ranura que permite dividir la dosis. Como ocurre con cualquier medicamento que contiene tramadol, la ficha técnica recomienda acordar con el paciente una estrategia terapéutica y establecer contactos frecuentes entre médico y paciente para evaluar la necesidad de continuar el tratamiento, ajustar las dosis y detectar precozmente la aparición de tolerancia, efectos adversos o signos de uso problemático (6).

Evidencia clínica de eficacia

La combinación tramadol/paracetamol ha sido evaluada en un amplio conjunto de ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales que abarcan tanto el dolor agudo como el crónico. Antes de analizar esta evidencia es necesario precisar su procedencia (Tabla I). La mayoría de los ensayos de dosis múltiple se realizaron con comprimidos de 37,5 mg/325 mg en pautas flexibles de 1–2 comprimidos por toma (habitualmente hasta 8 comprimidos al día), de modo que la toma de dos comprimidos equivale a una dosis de 75 mg/650 mg. Los estudios de dosis única en dolor dental emplearon una dosis de 75 mg/650 mg administrada como dos comprimidos de 37,5 mg/325 mg; un ensayo utilizó comprimidos de liberación prolongada de 75 mg/650 mg, y únicamente un estudio observacional retrospectivo de pequeño tamaño, con su extensión, ha evaluado específicamente los comprimidos de 75 mg/650 mg de liberación inmediata. Dado que ambas presentaciones comparten la misma proporción de principios activos y la misma dosis por toma, la extrapolación de los resultados es farmacológicamente razonable, pero no constituye evidencia clínica directa de la formulación de 75 mg/650 mg. Por último, parte de la evidencia sobre artrosis y seguridad procede de estudios con tramadol en monoterapia o de revisiones que agrupan distintas formulaciones. En conjunto, la evidencia disponible respalda la eficacia analgésica de tramadol/paracetamol frente a placebo y, en algunos escenarios, una eficacia comparable o superior a la de sus componentes por separado, con un perfil de tolerabilidad aceptable, pero con una tasa de abandonos por efectos adversos no desdeñable, y con un beneficio de magnitud moderada en el dolor crónico (7,8,23,39,40).

Dolor agudo postquirúrgico y dental

El modelo de dolor dental postquirúrgico, ampliamente utilizado para evaluar analgésicos, ha proporcionado algunos de los datos más consistentes sobre la combinación. En estudios de dosis única tras cirugía oral, la asociación tramadol/paracetamol (75 mg/650 mg, administrada como dos comprimidos de 37,5 mg/325 mg) demostró una eficacia analgésica claramente superior a placebo y a cada componente aislado, con un inicio de acción rápido atribuible al paracetamol y una duración prolongada aportada por el tramadol (25,26). En comparaciones directas, la combinación mostró una eficacia analgésica del orden de la observada con asociaciones de hidrocodona y paracetamol, con un perfil de tolerabilidad diferente (26).

Estos resultados respaldan el empleo de la combinación en el contexto del dolor agudo postquirúrgico de intensidad moderada, especialmente en cirugía ambulatoria y menor, donde se busca una analgesia eficaz por vía oral que evite en lo posible el recurso a opioides potentes y que facilite la recuperación funcional temprana del paciente.

Dolor lumbar agudo, subagudo y crónico

El dolor lumbar constituye una de las indicaciones más estudiadas. En el dolor lumbar subagudo, un ensayo aleatorizado y doble ciego comparó la combinación tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) frente a tramadol (50 mg) en monoterapia y mostró una eficacia analgésica al menos comparable con una mejor tolerabilidad de la asociación, lo que apoya el interés de la combinación para reducir la carga de efectos adversos del opioide (27). En el dolor lumbar agudo de intensidad moderada a intensa, una formulación de liberación prolongada de tramadol/paracetamol (75 mg/650 mg por comprimido, 1–2 comprimidos cada 10–12 h durante 2,5 días) demostró superioridad frente a placebo en el control del dolor, con una diferencia de magnitud modesta (28).

En el dolor lumbar crónico, los ensayos aleatorizados y controlados con placebo (con comprimidos de 37,5 mg/325 mg en pauta flexible durante 3 meses) han evidenciado que la combinación reduce de forma significativa la intensidad del dolor y mejora parámetros funcionales, aunque con una magnitud de efecto moderada y una tasa de abandonos por efectos adversos que obliga a una selección y seguimiento cuidadosos de los pacientes (29,30). Un metanálisis reciente sitúa el beneficio de tramadol/paracetamol frente a placebo en la lumbalgia en torno a 12 puntos sobre 100 a medio plazo, con una certeza de la evidencia muy baja (39). Las guías de práctica clínica sobre el tratamiento farmacológico del dolor lumbar sitúan a los opioides, incluido el tramadol, como opciones de segunda línea reservadas a pacientes seleccionados que no responden a medidas de primera línea (41), en línea con el consenso SEMERGEN, que recomienda emplear la combinación con criterios de selección adecuados, objetivos definidos, duración limitada y reevaluación periódica (23).

Artrosis y dolor musculoesquelético crónico

En la artrosis, la combinación se ha evaluado tanto en monoterapia como en asociación con antiinflamatorios. En pacientes con dolor artrósico insuficientemente controlado con un inhibidor de la COX-2, la adición de tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg, 1–2 comprimidos hasta cuatro veces al día durante 10 días) mejoró el control del dolor frente a placebo, apoyando su papel como tratamiento complementario en el abordaje multimodal de la artrosis (31). De igual modo, en los episodios de reagudización del dolor artrósico, la combinación como terapia añadida mostró un beneficio significativo a corto plazo sobre el control sintomático (32).

No obstante, las revisiones sistemáticas sobre el tramadol (solo o asociado a otros analgésicos, incluido el paracetamol) en la artrosis han concluido que, si bien produce mejoras estadísticamente significativas en el dolor y la función, la magnitud del beneficio es pequeña —probablemente por debajo del umbral de relevancia clínica para el paciente medio— y se acompaña de una incidencia relevante de efectos adversos que motivan el abandono del tratamiento en una proporción apreciable de pacientes (38,39). Este hallazgo debe tener un peso determinante en la interpretación global de la evidencia: en la artrosis, la combinación debería considerarse una opción de segunda línea, preferentemente para periodos limitados (por ejemplo, reagudizaciones), en pacientes en los que otras alternativas estén contraindicadas o hayan resultado insuficientes, y con reevaluación precoz de la relación beneficio-riesgo (23,38). Estos hallazgos subrayan la importancia de individualizar la indicación y de evitar el uso indiscriminado o prolongado sin reevaluación.

Un estudio observacional retrospectivo reciente con la dosis de 75 mg/650 mg en artrosis de rodilla inicial (30 pacientes) ha descrito una reducción significativa del dolor a los 15 días, con un 86 % de pacientes alcanzando al menos un 30 % de reducción del dolor y un 43 % alcanzando al menos un 50 % (36); su extensión a 6 meses en la misma cohorte describió el mantenimiento de la mejoría, con efectos adversos leves en el 10 % y abandonos en el 6,7 % de los pacientes (37). Sus limitaciones principales son el tamaño muestral pequeño, el diseño retrospectivo, la ausencia de grupo control y, en el estudio inicial, el seguimiento corto (36). Por ello, estos resultados deben considerarse exploratorios y generadores de hipótesis, y no permiten establecer la eficacia de esta formulación, aunque constituyen la única evidencia clínica identificada obtenida específicamente con los comprimidos de 75 mg/650 mg.

Dolor neuropático y otras indicaciones

El componente monoaminérgico del tramadol, con su acción sobre las vías inhibitorias descendentes, aporta un fundamento fisiopatológico para su empleo en el dolor con componente neuropático. En la neuropatía diabética dolorosa, un ensayo aleatorizado y controlado con placebo (37,5 mg/325 mg en pauta flexible durante 66 días) demostró que la combinación tramadol/paracetamol reducía de forma significativa la intensidad del dolor y mejoraba diversos parámetros de calidad de vida, con una tolerabilidad aceptable (34). Asimismo, se ha explorado en la neuropatía inducida por quimioterapia en pacientes oncológicos mediante un estudio fase II de un solo brazo, sin grupo control, cuyos resultados deben interpretarse con cautela (35). Aunque el tramadol no se considera de primera línea en el dolor neuropático, estos datos respaldan su papel como alternativa en pacientes seleccionados.

La combinación se ha estudiado asimismo en el dolor asociado a la fibromialgia, donde un ensayo aleatorizado y controlado con placebo (37,5 mg/325 mg durante 91 días) mostró que tramadol/paracetamol mejoraba el control del dolor y permitía mantener el tratamiento durante periodos prolongados en comparación con placebo (33). En conjunto, la amplitud de indicaciones exploradas —dolor postquirúrgico, musculoesquelético agudo y crónico, artrósico, neuropático y fibromiálgico— ilustra la variedad de escenarios en los que se ha estudiado la combinación, si bien la calidad metodológica, la magnitud del efecto y la formulación empleada son heterogéneas entre ellos (7,8,40).

Posicionamiento en la estrategia analgésica

La escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud, concebida originalmente para el dolor oncológico, ha servido durante décadas como marco conceptual para la selección progresiva de analgésicos en función de la intensidad del dolor. En su formulación clásica, el segundo escalón contempla el uso de opioides de baja potencia, como el tramadol o la codeína, habitualmente combinados con analgésicos no opioides. La combinación tramadol/paracetamol encarna de forma natural este segundo escalón, al integrar en un solo comprimido un opioide de baja potencia y un analgésico no opioide (24,42).

Más allá del modelo escalonado, el paradigma actual del tratamiento del dolor pone el acento en el ascensor analgésico de Torres (43) y la analgesia multimodal, entendida como la combinación racional de fármacos y técnicas con mecanismos complementarios que permiten maximizar el efecto analgésico y minimizar la toxicidad. En este marco, las combinaciones a dosis fija resultan especialmente atractivas porque simplifican la pauta terapéutica, favorecen la adherencia y proporcionan una analgesia equilibrada sin necesidad de titular por separado cada componente (22,24).

El posicionamiento de la combinación resulta particularmente útil en aquel segmento de pacientes con dolor moderado a intenso que no se controla suficientemente con paracetamol o antiinflamatorios en monoterapia, pero en los que no se considera todavía indicado o deseable el recurso a un opioide potente. En este escenario, la combinación puede ofrecer un peldaño intermedio, con una eficacia de magnitud moderada y un perfil de seguridad que, aunque distinto del de los opioides potentes, exige igualmente precaución, selección del paciente y reevaluación periódica (7,23,40).

Perfil de seguridad y tolerabilidad

Efectos adversos más frecuentes

El perfil de efectos adversos de la combinación es bien conocido y viene determinado fundamentalmente por el componente tramadol. Los efectos indeseados más frecuentes son de tipo digestivo y neurológico (que pueden producir caídas, especialmente en ancianos), destacando las náuseas, los vómitos (que pueden inducir deshidratación en casos graves), el mareo, la somnolencia, la sequedad de boca, la cefalea y el estreñimiento. También están asociados con el tramadol los efectos adversos psiquiátricos, siendo los más frecuentes el estado de confusión, alteraciones del estado de ánimo, la ansiedad, nerviosismo, euforia o trastornos del sueño, que se tienen que vigilar especialmente en poblaciones mayores, donde se puede requerir un ajuste de dosis a la baja o aumentar el tiempo entre dosis debido a la eliminación más lenta (6). Se han descrito asimismo hiponatremia, en ocasiones asociada a un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, e hipoglucemia, especialmente en pacientes de edad avanzada, con insuficiencia renal o tratados con antidiabéticos, que deben considerarse ante síntomas neurológicos inespecíficos (6,44,45).

La mayoría de estos efectos son de intensidad leve a moderada, aparecen con más frecuencia al inicio del tratamiento y tienden a atenuarse con el tiempo o con una titulación gradual de la dosis (8,11). El empleo de dosis relativamente bajas de tramadol en la combinación podría contribuir a limitar la intensidad de estos efectos frente al tramadol en monoterapia. No obstante, en los ensayos de dolor crónico la tasa de abandono por efectos adversos fue clínicamente relevante y superior a la de placebo, por lo que la tolerabilidad debe valorarse de forma individual y no debe asumirse como favorable a priori (29,30,38).

Interacciones, convulsiones y síndrome serotoninérgico

Dos riesgos merecen una atención específica por su relevancia clínica. En primer lugar, el tramadol puede reducir el umbral convulsivo, especialmente a dosis altas o en pacientes predispuestos, y este riesgo aumenta con el uso concomitante de fármacos que también lo disminuyen, como algunos antidepresivos, antipsicóticos u otros agentes serotoninérgicos (14). En segundo lugar, la actividad serotoninérgica del tramadol implica un riesgo de síndrome serotoninérgico cuando se asocia a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, inhibidores de la monoaminooxidasa u otros fármacos serotoninérgicos (46).

Las interacciones farmacocinéticas también son relevantes. Los inhibidores potentes del CYP2D6 pueden reducir la formación del metabolito activo M1 y, con ello, la eficacia analgésica, al tiempo que elevan las concentraciones de tramadol progenitor; los inhibidores del CYP3A4 pueden alterar de forma adicional su metabolismo. La ficha técnica desaconseja el uso concomitante con carbamazepina y con determinados analgésicos opioides agonistas-antagonistas como la buprenorfina, la nalbufina o la pentazocina, que pueden reducir el efecto analgésico (6,13). El consumo de alcohol debe evitarse por el incremento de la somnolencia y del riesgo de depresión del sistema nervioso central.

Depresión respiratoria, sedación y síndrome de abstinencia

Aunque la incidencia de depresión respiratoria clínicamente relevante con tramadol a dosis terapéuticas es baja, no es nula. El riesgo de sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte aumenta con la sobredosificación, en metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6 —que generan concentraciones elevadas de M1—, en pacientes con insuficiencia renal, hepática o respiratoria, en personas de edad avanzada y, especialmente, con el uso concomitante de benzodiacepinas, gabapentinoides, alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. Esta asociación solo debe considerarse cuando no existan alternativas, con la dosis y la duración mínimas y con vigilancia estrecha (6,13,15). Los opioides pueden causar además trastornos respiratorios relacionados con el sueño, incluida la apnea central del sueño, por lo que en los pacientes que la presenten debe valorarse la reducción de la dosis (6).

La interrupción brusca del tratamiento tras un uso continuado puede desencadenar un síndrome de abstinencia que, en el caso del tramadol, puede incluir, además de los síntomas opioides típicos (ansiedad, sudoración, insomnio, rinorrea, temblor, diarrea o dolor), manifestaciones atípicas atribuibles a su componente monoaminérgico, como crisis de pánico, alucinaciones, parestesias o acúfenos. Por ello, cuando el tratamiento deje de ser necesario, se recomienda reducir la dosis de forma gradual (6,14).

Poblaciones especiales

En los pacientes de edad avanzada, particularmente por encima de los 75 años, la eliminación del tramadol puede enlentecerse, por lo que se recomienda considerar la prolongación del intervalo entre dosis, comenzar con dosis bajas y realizar una vigilancia más estrecha de los efectos adversos neurológicos (confusión, sedación), del estreñimiento, de la hipotensión ortostática y del riesgo de caídas (6,23,47). En la insuficiencia renal y hepática, la acumulación del tramadol y de sus metabolitos, así como el metabolismo del paracetamol, obligan a ajustar la posología y, en casos de deterioro grave, a evitar la combinación. En la insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 10–30 ml/min) la ficha técnica recomienda aumentar el intervalo entre dosis a 12 horas, y en la insuficiencia renal grave (< 10 ml/min) la combinación no se recomienda. En la insuficiencia hepática grave no debe utilizarse y, en la moderada, debe valorarse cuidadosamente su empleo y la prolongación del intervalo de dosificación (6). Durante el embarazo y la lactancia su uso debe restringirse y valorarse individualmente, dado el paso transplacentario del tramadol y su excreción en la leche materna (6,11).

Debe advertirse a los pacientes de que el tratamiento puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas, especialmente al inicio, tras aumentos de dosis o en combinación con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central (6).

En el caso de los adolescentes (entre 12 y 18 años) se recomienda una estrecha vigilancia en el uso postoperatorio (amigdalectomía o adenoidectomía) y está contraindicado su uso en aquellos con deterioro de la función respiratoria (trastornos neuromusculares, enfermedades cardíacas o respiratorias graves, infecciones pulmonares o de las vías altas, traumatismo múltiple o que estén sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos) (6).

Dependencia, tolerancia y uso racional de opioides

Aunque el tramadol se ha considerado tradicionalmente un opioide de menor potencial de abuso que los agonistas μ potentes, no está exento de riesgo de tolerancia, dependencia física y trastorno por uso de opioides, especialmente con tratamientos prolongados, a dosis altas o en pacientes con factores de vulnerabilidad. La creciente preocupación internacional por el consumo de opioides ha puesto de relieve la necesidad de un uso prudente también de los opioides de baja potencia (14). Su consideración como opioide de baja potencia no debe interpretarse como sinónimo de opioide seguro: en distintos países, el aumento de su prescripción se ha acompañado de un incremento del uso indebido y de las intoxicaciones relacionadas con el tramadol (14,15).

Un uso racional de la combinación exige establecer objetivos analgésicos y funcionales realistas, emplear la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo posible, reevaluar periódicamente la indicación, evitar la prescripción automática o indefinida y planificar la retirada gradual para prevenir síntomas de abstinencia. La educación del paciente sobre el uso correcto, los riesgos de la combinación con alcohol u otros depresores, la necesidad de evitar otros medicamentos que contengan paracetamol y la importancia de no exceder la dosis máxima —tanto por el componente opioide como por la hepatotoxicidad del paracetamol— constituye un elemento esencial de la prescripción segura (6,13,23).

Consideraciones prácticas para la prescripción

La traslación de la evidencia a la práctica clínica requiere una selección adecuada del paciente candidato a la combinación. El perfil idóneo corresponde a un paciente con dolor moderado a intenso, de origen nociceptivo o mixto, insuficientemente controlado con analgésicos no opioides (o con contraindicación para ellos), sin contraindicaciones para el tramadol ni para el paracetamol, y en el que la simplicidad de una combinación fija favorezca la adherencia. La evaluación inicial debe incluir la revisión de la medicación concomitante para detectar interacciones relevantes, en particular con fármacos serotoninérgicos, depresores del sistema nervioso central y con inhibidores del CYP2D6, así como la búsqueda de otros productos que contengan paracetamol (13,23,46).

La titulación progresiva, comenzando con dosis bajas y espaciadas y ajustando en función de la respuesta y la tolerabilidad, mejora la aceptación del tratamiento al reducir la incidencia de náuseas y mareo iniciales. La combinación con medidas no farmacológicas —ejercicio, fisioterapia, abordaje psicológico cuando proceda— y con otros analgésicos de mecanismo complementario dentro de una estrategia multimodal permite optimizar el resultado y limitar la exposición al opioide (22,24). Finalmente, la planificación de la reevaluación y, en su caso, de la desprescripción debe formar parte del plan terapéutico desde el inicio.

Limitaciones de la evidencia y perspectivas futuras

Pese al volumen de evidencia disponible, persisten limitaciones que conviene reconocer. Muchos de los ensayos principales tienen una duración relativamente corta, lo que limita las conclusiones sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo, especialmente relevante en el dolor crónico. La magnitud del beneficio en algunas indicaciones, como la artrosis, es modesta y debe ponderarse frente a la carga de efectos adversos (38,39). Asimismo, la heterogeneidad de las poblaciones, de las formulaciones y de las variables de resultado dificulta la comparación directa entre estudios (40). La mayor parte de los ensayos se realizaron con la formulación de 37,5 mg/325 mg en pautas flexibles, y la evidencia clínica específica de los comprimidos de 75 mg/650 mg de liberación inmediata se limita, por el momento, a la extrapolación desde la dosis equivalente y a un estudio observacional retrospectivo de pequeño tamaño y su extensión, por lo que serían deseables ensayos controlados con esta formulación. Por último, el carácter narrativo de esta revisión, sin protocolo preestablecido ni evaluación formal del riesgo de sesgo, implica un posible sesgo de selección de la literatura.

Las líneas futuras de investigación incluyen la mejor caracterización del papel de la farmacogenética del CYP2D6 en la individualización del tratamiento (13), el desarrollo y la validación de estrategias de prescripción y desprescripción seguras en el contexto de la vigilancia del consumo de opioides, y la generación de datos de vida real que complementen los ensayos aleatorizados y reflejen la efectividad y la seguridad en la práctica habitual. La integración de la combinación dentro de protocolos multimodales estandarizados constituye igualmente un área de interés (22).

Conclusiones

La combinación a dosis fija tramadol/paracetamol 75 mg/650 mg puede constituir una opción terapéutica en pacientes seleccionados con dolor de intensidad moderada a intensa en los que exista indicación de tratamiento con tramadol y en los que los analgésicos no opioides resulten insuficientes o estén contraindicados. Su fundamento farmacológico —la asociación de un opioide atípico de acción central con actividad monoaminérgica y un analgésico de acción predominantemente central— se traduce en un efecto supraaditivo demostrado en modelos preclínicos y en dolor experimental humano, cuya traslación clínica es sugerente pero no concluyente, y en un perfil farmacocinético caracterizado por un inicio de acción rápido y una analgesia sostenida (7,9).

La evidencia clínica, procedente en su mayor parte de ensayos realizados con la formulación de 37,5 mg/325 mg, respalda su eficacia frente a placebo en el dolor agudo postquirúrgico, el dolor lumbar, la artrosis, la neuropatía diabética dolorosa y la fibromialgia, aunque en el dolor crónico —y particularmente en la artrosis— la magnitud del beneficio es modesta y la tasa de abandono por efectos adversos es relevante. La evidencia específica de los comprimidos de 75 mg/650 mg es más limitada, y su eficacia se apoya principalmente en la extrapolación, farmacológicamente razonable, desde la dosis equivalente de otras formulaciones. Su posicionamiento natural en el segundo escalón analgésico y dentro de la estrategia multimodal la convierte en una herramienta potencialmente útil en aquel segmento de pacientes en los que los analgésicos no opioides resultan insuficientes y no se considera indicado el recurso a un opioide potente (23,40,42).

No obstante, su uso debe regirse por los principios del uso racional de opioides: selección cuidadosa del paciente, individualización y titulación de la dosis, uso siempre de la dosis más baja posible durante el menor tiempo necesario, atención a las interacciones, a la duplicidad de paracetamol y a las poblaciones especiales, reevaluación periódica y planificación de la desprescripción. Su clasificación como opioide de baja potencia no implica ausencia de riesgos relevantes, como depresión respiratoria, convulsiones, síndrome serotoninérgico, dependencia o síndrome de abstinencia. Empleada con estos criterios, la combinación tramadol/paracetamol puede ocupar un lugar útil, aunque acotado, en el arsenal terapéutico del dolor moderado a intenso.

Más que una alternativa a otros analgésicos, la combinación tramadol/paracetamol debe entenderse como una herramienta integrada dentro de una estrategia multimodal de tratamiento, cuya eficacia depende tanto de sus propiedades farmacológicas como de una adecuada selección del paciente, una prescripción prudente y una reevaluación clínica periódica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses en relación con el contenido de esta revisión.

Financiación

La presente revisión no ha recibido financiación específica de organismos públicos, comerciales o sin ánimo de lucro.

Participación de terceros y asistencia editorial

Ninguna compañía farmacéutica ni otro tercero ha participado en la concepción, redacción, revisión o aprobación del manuscrito, y no se ha recibido asistencia editorial ni de redacción médica. En la revisión lingüística y la reorganización del texto se utilizó una herramienta de inteligencia artificial (Claude, Anthropic); los autores revisaron todo el contenido y asumen plena responsabilidad sobre él.

Nota

ZESKOA® es una marca registrada; se cita únicamente para identificar la ficha técnica regulatoria de la presentación de 75 mg/650 mg. Las recomendaciones posológicas y de seguridad deben verificarse en la ficha técnica vigente autorizada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

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