Introducción

Los tratamientos oncológicos, como la quimioterapia y la radioterapia, mejoran notablemente la sobrevida de los pacientes con cáncer, pero estos, a su vez, pueden causar importantes efectos secundarios tales como la mucositis oral y las neuropatías periféricas (1).

La mucositis se define como una inflamación, eritema, ulceración de la mucosa oral, lengua, faringe y esófago, secundaria a daño citotóxico directo por quimioterapia o radioterapia. Se caracteriza por la ruptura de la integridad epitelial, dolor y riesgo de infecciones locales o sistémicas (2). Esta afección puede producir dificultad para ingerir tanto alimentos sólidos como líquidos. La mucositis oral (MO) puede presentarse en diversos grados de severidad y en los casos más graves disminuye la calidad de vida de quien la padece (3). En los casos severos, los pacientes con mucositis pueden ameritar hospitalización, debido a su incapacidad para alimentarse e ingerir líquidos, lo cual podría producir deshidratación y desnutrición, retrasando el tratamiento oncológico y dando paso a la progresión de la enfermedad, aumentando así la morbimortalidad en el paciente (4).

El objetivo de esta revisión narrativa es sintetizar la evidencia reciente sobre la prevalencia, fisiopatología, diagnóstico, prevención y tratamiento de la mucositis oral en pacientes sometidos a quimioterapia y radioterapia.

Metodología

Se realizó una búsqueda extensa de literatura médica en la base de datos biomédicas PubMed, incluyendo las palabras “mucositis oral”, “dolor”, “cáncer”, “azul de metileno”, “quimioterapia”, “radioterapia”, tanto en español como en inglés; excluyendo trabajos de investigación de baja calidad metodológica, la búsqueda se realizó en el periodo comprendido de enero a junio del año 2025. Se seleccionaron artículos que explicaran ampliamente la prevalencia, la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la mucositis oral, priorizando evidencia reciente y calidad metodológica. La presente es una revisión del tipo narrativa y no fue registrada en PROSPERO al no tratarse de una revisión sistemática.

Epidemiología

La MO aparece alrededor del 20-40 % de los pacientes tratados con quimioterapia o con la combinación quimioterapia y radioterapia. En los casos de neoplasias hematoncológicas y de cabeza y cuello, suele presentarse hasta en el 90 % de los casos (3,5).

En cuanto al tiempo de aparición y desarrollo de la MO, esta suele aparecer en pacientes tratados con quimioterapia entre los días 5 al 14 después de recibir el tratamiento mientras, que en el caso de los tumores sólidos y en los pacientes tratados con radioterapia, la MO suele aparecer alrededor de la tercera semana de la medicación (1,6).

En cuanto al sexo, la MO es más frecuente en mujeres que en hombres. Esta diferencia se atribuye a factores hormonales, variaciones en la microbiota oral y diferencias en la respuesta inflamatoria (7).

Factores de riesgo

Con respecto a los factores de riesgo existen algunos propios de la enfermedad, de su tratamiento y otros relacionados con el estado físico del paciente y sus hábitos psicobiológicos, además podemos resaltar que la mayoría de estos son modificables. En la literatura consultada se han descrito los siguientes (1,3,8): edad mayor de 40 años, alta ingesta de alcohol, mal estado nutricional, hábito tabáquico, higiene bucal deficiente, presencia de neoplasias hematológicas, tumores sólidos de cabeza-cuello, sobrepeso, variabilidad genética en el metabolismo de fármacos, dosis de radioterapia por encima de 30 Gy (en el ámbito de la radiación iwonizante, “Gy” significa “Gray”. “Gray” es la unidad de medida de la dosis absorbida de radiación ionizante en el Sistema Internacional de Unidades) (6), agentes quimioterápicos como: metrotexato, 5 fluoracilo, carbociplatino, citarabine, doxorrubicina y los nuevos inmunomoduladores.

Fisiopatología

Mecanismos patogénicos de la MO

Se postula que la quimio y la radioterapia lesionan el ADN, el ARN celular y la unión entre las células epiteliales. Cuando se lesiona la célula se produce un aumento en la producción de radicales libres y mediadores proinflamatorios, los cuales actuando en forma conjunta causan la apoptosis celular, generando la mucositis (2,9).

Las lesiones producidas por la mucositis van desde la disminución del grosor de la mucosa, inflamación general de la misma y en casos graves, lesiones ulcerativas, las cuales pueden ser colonizadas por bacterias y hongos. Estos agentes patógenos son capaces de liberar citoquinas proinflamatorias como la IL 1 B y IL 6, y el factor de necrosis tumoral TNF-alfa, los cuales perpetúan la inflamación y las lesiones orales sistémicas (2,10).

Clínica

Las manifestaciones clínicas de la MO van desde un simple eritema de la mucosa orofaríngea hasta úlceras dolorosas e infectadas. El dolor es el síntoma más frecuente y se presenta con características nociceptivas y neuropáticas, pudiendo a su vez producirse sensibilización periférica y central del sistema nervioso (11).

Diagnóstico

Existen escalas validadas para evaluar la MO, considerando tanto los síntomas clínicos como el impacto funcional de los pacientes, entre las cuales podemos citar: escala de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (12). Combina los hallazgos clínicos (eritema, ulceraciones) con la capacidad funcional en la ingesta de alimentos, esta toma en cuenta 4 ítems: sin síntomas, eritema y dolor leve, úlceras superficiales y si los pacientes toleran dieta sólida, úlceras profundas y si los pacientes requieren dieta líquida, ulceraciones hemorrágicas/necrosis y si la alimentación oral imposible. La escala del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE v5.0, 2024) evalúa la toxicidad relacionada con los tratamientos oncológicos, considerando su presentación clínica (13). La escala de valoración de mucositis orofaríngea (OMAS) (14) mide el área de ulceración (0-3 puntos) y el eritema (0-2 puntos) en 9 zonas anatómicas. Incluye el impacto funcional, el dolor (escala visual analógica) y la capacidad de deglución. El cuestionario de Calidad de Vida en Mucositis Oral (OMQoL) se enfoca en síntomas y funcionalidad. Evalúa el dolor, la alimentación, la comunicación y el bienestar emocional (15). La escala de la Sociedad Multinacional de Cuidados de Soporte en Cáncer (MASCC) integra criterios clínicos (ulceraciones) con necesidad de analgesia (opioides) y apoyo nutricional. Esta escala se utiliza en los trasplantes de células madre (2,16).

Prevención

Se requiere la educación del paciente para que participe activamente en el tratamiento y conozca las posibles complicaciones y su manera de abordarlas. Se deben evaluar de manera detallada los factores de riesgo previo a la administración de los agentes antineoplásicos y antes de iniciar el tratamiento oncológico, se debe realizar una evaluación exhaustiva de la orofaringe para determinar el estado de salud bucal, lo cual debe complementarse con estudios de Rx y control de infecciones (17,18).

Tratamiento

Implica un enfoque médico multidisciplinario que debe estar conformado por: oncólogos, gastroenterólogos, otorrinolaringólogos, odontólogos, infectólogos, nutricionistas, medicina del dolor y cuidados paliativos (2,19).

— Existen recomendaciones basadas en tratamiento no farmacológico entre los cuales se recomienda: higiene bucal, dieta blanda con alimentos fáciles de masticar, debe promoverse una dieta que no agrave ni lesione la mucosa irritada, evitando el alcohol, las comidas condimentadas y los cítricos, así como también la hidratación y lubricación de la mucosa oral (2,20).

— Crioterapia: antes y durante del tratamiento oncológico se puede aplicar terapia de frío en la mucosa oral con agua helada, cubos de hielo, etc. Esta produce vasoconstricción e hipotermia local, lo cual produce una disminución del flujo sanguíneo en la mucosa oral, reduciendo el metabolismo regional y la circulación de agentes citotóxicos y proinflamatorios, actuando potentemente como antinflamatorio y analgésico (4).

— Láser de baja intensidad: la aplicación de láser frío a baja intensidad actúa sobre la enzima citocromo oxidasa, las flavinas y las porfirinas, que son las sustancias que absorben las longitudes infrarrojas, mejorando la microcirculación, favoreciendo la formación de colágeno y facilitando el crecimiento de las células epiteliales, además de aumentar la producción de citoquinas antinflamatorias como la IL-10. También se ha observado disminución significativa del dolor y de los síntomas de la MO (21).

— Productos naturales, herbales con propiedades antioxidantes y analgésicas en presentación de enjuague bucal: la cúrcuma demostró ser efectiva para el tratamiento de la MO en una revisión y metanálisis (22). Hay revisiones sistemáticas donde se destacan los beneficios de la miel de abejas para el tratamiento de la MO. Se le describen efectos antioxidantes, analgésicos y antimicrobianos, además de aumentar la actividad de los macrófagos, promoviendo la angiogénesis y la epitelización (23-25). Iguales beneficios de efectividad en el tratamiento de la MO fueron apreciados en el aceite de oliva, observándose el alivio de los síntomas en pacientes con este trastorno (26,27). Asimismo, la camomila resultó efectiva en el control de los síntomas de la MO en una revisión sistemática (28).De la misma manera, el aloe vera también demostró efectividad en dos metanálisis para tratar la MO (29,30). Asimismo, el aceite de andiroba, en presentación de gel oral, es efectivo para la MO, ya que tiene componentes fenólicos, antioxidantes y antinflamatorios. Su uso cuatro veces al día resultó efectivo en un metanálisis (31). Se ha usado también el betacaroteno, siendo efectivo solamente en un estudio (32). Aparte de eso, se ha usado también la vitamina E combinada en presentación tópica con la vitamina A, resultando ser más eficaz que el uso solitario de la vitamina A para mejorar los síntomas de la MO, según el reporte de un metanálisis (33).

— Antioxidantes: la glutamina es un aminoácido esencial que, en presentación de polvo mezclado con agua en forma de enjuague, es un precursor del glutation, regulador del redox intracelular que disminuye los mediadores proinflamatorios de la mucosa oral. Su efectividad ha sido demostrada (34,35).

— El ácido lipoico también pudiera ser efectivo para disminuir la MO debido a su efecto antioxidante demostrado en estudios animales (36,37).

— Paliferermina es un fármaco aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) y la EMA (European Medicines Agency), el cual es un factor recombinante del queratocito y el factor de crecimiento epitelial, que debe ser administrado previamente. Actúa estimulando el crecimiento de las células epiteliales, promueve la regeneración celular, además de poseer efecto antinflamatorio, antiapoptótico y antioxidativo. Ayuda a disminuir la incidencia, duración y gravedad de la mucositis oral en pacientes con cánceres hematológicos sometidos a terapia mielo-ablativa (quimioterapia/radioterapia intensiva) antes de un trasplante autólogo de sangre o médula ósea. La dosis recomendada es de 60 mcg/kg/día antes y después del tratamiento oncológico. Los estudios demostraron que con este medicamento no se desarrollaron formas severas de mucositis (38).

— Probióticos: su administración previa es beneficiosa antes de la quimio-radioterapia. Ellos disminuyen la sintomatología de la MO (39).

— Azul de metileno (AM): el azul de metileno tiene propiedades analgésicas, antinflamatorias y antioxidantes, con efecto parecido al de los anestésicos locales, bloqueando los canales de sodio, además de inhibir la producción de óxido nítrico (40). También se le han demostrado propiedades bloqueantes de los receptores NMDA, inhibiendo la producción del óxido nítrico (NO), la guanilil ciclasa y la histamina. Se ha utilizado en preparaciones de 10 ml al 0,05 %, en gárgaras durante 5 minutos, cada 6 horas, siendo efectivo en la reducción estadísticamente significativa en las escalas de dolor, demostrando su efectividad y seguridad con su uso de forma prolongada, logrando una analgesia duradera (41). El mismo autor demostró la disminución del dolor, a los dos días de tratamiento, en una serie de pacientes, usando una concentración de AM del 0,1 % la cual fue más efectiva que al 0,05 % y 0,025 % con el logro de analgesia a los pocos minutos (42).

— Los enjuagues bucales con bicarbonato (HCO3) y solución al 0,9 % no tienen buen soporte científico para recomendarlo según una revisión sistemática (43). El sulfato de zinc oral que forma parte de muchas reacciones químicas del organismo y actúa en la transmisión del dolor, no tuvo beneficios para prevenir y combatir la MO en un metanálisis (44). En un estudio fase II de la clonidina (α2 agonista) en tabletas mucoadhesivas mostró efectividad frente al placebo en 183 pacientes. Tuvo propiedades antinflamatorias en la mucosa oral a la dosis de 50-100 mcg/kg/día (45). También se ha usado la n-acetilcisteina en enjuague bucal, la cual parece tener efecto sobre el alivio de los síntomas de la MO. En un estudio doble ciego y aleatorizado se reportaron propiedades antinflamatorias, con disminución de interleuquinas IL y disminución de la viscosidad de la saliva (46). También se reportó el uso del fosfato de calcio (caphosol) en un estudio aleatorizado fase 3, en presentación de enjuague bucal. Parece tener propiedades antinflamatorias y restauradoras de la mucosa lesionada, pero sin efectividad en el tratamiento de la MO (47). Se ha usado también la amifostina, fármaco coadyuvante de los agentes quimioterápicos. Barre los radicales libres y evita la ruptura del ADN, con un efecto antiapoptósico. Sin embargo, los estudios no son concluyentes para combatir la MO (20). Tambien se ha empleado la pentoxifilina en combinación con la vitamina E. Parece mejorar los síntomas de la MO (48).También se ha explorado el uso de un enjuague bucal a base de doxepina o diphenhidramina-lidocaína-antiácido con mejoría de los síntomas de la MO por cuatro horas (49). Otro fármaco empleado con frecuencia es el sucralfato, que es un gel hidrosoluble que produce una película protectora en la mucosa oral y gastrointestinal. Sin embargo, no previene las formas severas de MO (50). El dusquetide, que es un regulador de las defensas, antinflamatorio y neuromodulador, utilizado por vía intravenosa en un estudio en fase III, redujo la inflamación producida por la MO en 111 pacientes (51). Con la finalidad de disminuir los síntomas de la MO, y sobre todo el dolor, se han utilizado también los opioides. Se comenta del uso de enjuagues bucales con morfina al 0,02 %. Su evidencia es limitada para recomendar su uso rutinario (52,53). Fármacos como la gabapentina, clorexidina en enjuague bucal y los antinflamatorios de origen no esteroideos (AINE), han mostrado poca efectividad tanto en la prevención como en el tratamiento de la MO (54-56). Se ha usado también la talidomida, fármaco que inhibe el TNF- alfa y NF-KB. Disminuye las formas severas de MO, retardando su aparición (57). Los esteroides, como la prednisona, no mostraron evidencia suficiente como para su recomendación (2). La benzidamina con su efecto antinflamatorio tópico actúa, disminuyendo la producción del factor TNF-alfa, IL 1 B e inhibiendo la producción de prostaglandinas, disminuyendo adicionalmente la permeabilidad capilar (58). La iodo povidona en forma de enjuague inhibe la proliferación de citoquinas inflamatorias de las bacterias, por lo cual podría ser beneficiosa en la MO, pero no se dispone de suficienciente evidencia para su recomendación (59). También se menciona el alopurinol en gel para enjuague bucal como opción profiláctica para la MO (60). Se ha observado que la eritropoyetina en enjuague bucal disminuye los síntomas y la severidad de la MO (61). Fármacos como la pilocarpina producen un aumento de la salivación, pero no mostró efectividad en la reducción de los síntomas de la MO (62). Se ha observado que una película bioprotectora a base de soya, en presentación de spray (Episil®) resulta ser beneficiosa en pacientes con MO, es útil para aliviar el dolor, la inflamación y la ulceración, vistos con frecuencia en pacientes sometidos a tratamientos como la quimioterapia y la radioterapia (63).

Conclusión

El tratamiento inicial de esta patología se enfoca en las medidas preventivas a las que debe someterse el paciente que presenta factores de riesgo para presentar mucositis oral, incluyendo el manejo multidisciplinario, la higiene bucal, dieta blanda, e hidratación (2,19,20). Medidas físicas como crioterapia y láser de baja intensidad pueden ayudar con síntomas en momentos iniciales de la patología (4,21), así como productos naturales, a los cuales se han descrito efectos antinflamatorios y analgésicos como son: la cúrcuma, la miel de abejas, aceite de oliva, chamomilla, aloe vera, el aceite de andiroba, betacaroteno, vitamina E y la vitamina A, todos usados de manera tópico para reducir los síntomas de la MO (22-32). Se ha demostrado la efectividad del azul de metileno con propiedades antinflamatorias, antioxidantes, además de bloqueante de los receptores NMDA, produciendo analgesia a los dos días de tratamiento con soluciones tópicas al 0,05 % (24,25) (24,25), el bicarbonato y el sulfato de zinc no tienen evidencia suficiente para su recomendación (43,44).

Se han empleado múltiples fármacos, entre los cuales la paliferemina es un factor recombinante del queratocito y factor de crecimiento epitelial, se recomienda en dosis de 60 mcg/kg/día, ya que previene las formas severas de MO por sus efectos antinflamatorio, antiapoptótico y antioxidativo (21). La clonidina mostró efectividad en dosis de 50-100 mcg/kg/día en presentación de tabletas mucoadhesivas, en un estudio en fase II (45). La N-acetilcisteína también ha mostrado efecto sobre el alivio de los síntomas de la MO (46). El sucralfato en gel puede usarse en formas leve de MO (50). La talidomida ha demostrado disminuir la aparición de formas graves de la enfermedad (57). La benzidamina inhibe la producción de prostaglandinas y además disminuye la permeabilidad capilar (58). Otros fármacos han mostrado evidencia moderada en el manejo de los síntomas de la MO, como lo son alopurinol, eritropoyetina, Episil® (60,61,63). Por último, el fosfato de calcio, la amifostina, la morfina en enjuagues bucales, la gabapentina, clorhexidina, los AINE, prednisona, iodo povidona y pilocarpina no han reportado suficiente evidencia en el tratamiento de los síntomas de la MO (2,47,20,52-56,59,62) (Tabla I).

Conflicto de intereses y financiación

Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses en relación con este artículo. Tampoco se ha recibido financiación para la realización del presente trabajo. Al tratarse de una revisión narrativa no fue necesario la realización de consentimiento informado.

Bibliografía

1. Pulito C, Cristaudo A, Porta C La, Zapperi S, Blandino G, Morrone A, et al. Oral mucositis: The hidden side of cancer therapy. Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2020;39(1):210. DOI: 10.1186/s13046-020-01715-7.

2. Elad S, Cheng KKF, Lalla RV, Yarom N, Hong C, Logan RM, et al. MASCC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. Cancer. 2020;126(19):4423-31. DOI: 10.1002/cncr.33100.

3. Al-Rudayni AHM, Gopinath D, Maharajan MK, Menon RK. Impact of oral mucositis on quality of life in patients undergoing oncological treatment: a systematic review. Transl Cancer Res. 2020;9(4):3126. DOI: 10.21037/tcr.2020.02.77.

4. Al-Rudayni AHM, Gopinath D, Maharajan MK, Veettil SK, Menon RK. Efficacy of oral cryotherapy in the prevention of oral mucositis associated with cancer chemotherapy: Systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Current Oncology. 2021;28(4):2852-67. DOI: 10.3390/curroncol28040250.

5. Colella G, Boschetti CE, Vitagliano R, Colella C, Jiao L, King-Smith N, et al. Interventions for the Prevention of Oral Mucositis in Patients Receiving Cancer Treatment: Evidence from Randomised Controlled Trials. Current Oncology. 2023;30(1):967-80. DOI: 10.3390/curroncol30010074.

6. Mallick S, Benson R, Rath GK. Radiation induced oral mucositis: a review of current literature on prevention and management. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology. 2016;273(9):2285-93. DOI: 10.1007/s00405-015-3694-6.

7. Gem H, Ebadi M, Sebastian G, Abasaeed R, Lloid M, Minot SS, et al. A sex-dependent salivary bacterium influences oral mucositis severity after allogeneic hematopoietic cell transplantation. NPJ Biofilms Microbiomes. 2024;10(1):140. DOI: 10.1038/s41522-024-00611-8.

8. Wardill HR, Sonis ST, Blijlevens NMA, Van Sebille YZA, Ciorba MA, Loeffen EAH, et al. Prediction of mucositis risk secondary to cancer therapy: a systematic review of current evidence and call to action. Supportive Care in Cancer. 2020;28(11):5059-73. DOI: 10.1007/s00520-020-05579-7.

9. Cinausero M, Aprile G, Ermacora P, Basile D, Vitale MG, Fanotto V, et al. New frontiers in the pathobiology and treatment of cancer regimen-related mucosal injury. Front Pharmacol. 2017;8:354. DOI: 10.3389/fphar.2017.00354.

10. Gkantaifi A, Vardas E, Alongi F, Tsoukalas N, Saraireh HH, Charalampakis N, et al. Radiation-Induced Oral Mucositis in Head and Neck Cancer Patients. Five Years Literature Review. Rev Recent Clin Trials. 2020;16(2):151-65. DOI: 10.2174/1574887115666200731182708.

11. Singh V, Singh AK. Oral mucositis. Natl J Maxillofac Surg. 2020;11(2):159-68. DOI: 10.4103/njms.NJMS_10_20.

12. World Health Organization (WHO) Grading of Oral Mucositis. Download Table [Internet]. WHO; 2026 [citado el 28 de abril de 2025]. Disponible en: https://www.researchgate.net/figure/World-Health-Organization-WHO-Grading-of-Oral-Mucositis_tbl1_321664829.

13. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Protocol Development. CTEP [Internet]. CTCAE; 2026 [citado el 28 de abril de 2025]. Disponible en: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm

14. Bell A, Kasi A. Oral Mucositis [Internet]. StatPearls - NCBI Bookshelf; 2026 [citado el 26 de mayo de 2025]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK565848/

15. Gutiérrez-Vargas R, Velasco-Rojano E, Villasís-Keever M, Portilla-Robertson J, Gutiérrez-Rodelo A, Flores-Navarro S, et al. Validation of an instrument to measure the quality of life in children with oropharyngeal mucositis undergoing cancer treatment. Bol Med Hosp Infant Mex. 2019;76(1):35-43.

16. Navarro-Wike PI, Leiva-Contreras CA, Donoso-Hofer F, Navarro-Wike PI, Leiva-Contreras CA, Donoso-Hofer F. Mucositis Oral: Actualización en el Diagnóstico, Prevención y Tratamiento. International journal of odontostomatology. 2021;15(1):263-70. DOI: 10.4067/S0718-381X2021000100263.

17. Abdalla-Aslan R, Keegan R, Zadik Y, Yarom N, Elad S. Recent advances in cancer therapy-associated oral mucositis. Oral Dis. 2024;31(9):2695-710. DOI: 10.1111/odi.14999.

18. Lalla RV, Peterson DE. Oral Mucositis. Dent Clin North Am. 2023;49(1 SPEC.ISS.):167-84. DOI: 10.1016/j.cden.2004.07.009.

19. Kusiak A, Alicjajereczek-Fossa B, Cichońska D, Alterio D. Oncological-therapy related oral mucositis as an interdisciplinary problem—literature review. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(7):2464. DOI: 10.3390/ijerph17072464.

20. Nicolatou-Galitis O, Sarri T, Bowen J, Di Palma M, Kouloulias VE, Niscola P, et al. Systematic review of anti-inflammatory agents for the management of oral mucositis in cancer patients. Supportive Care in Cancer. 2013;21(11):3179-89. DOI: 10.1007/s00520-013-1847-y.

21. Franco R, Lupi E, Iacomino E, Capogreco M,Santos JMM, D’Amario M.Low Level Laser Theraphy for The Treatment of Oral Mucositis Induced by Hematopoetic Stem Cell Transplantation: A Systematic Review with Meta-Analysis. Medicina (Kaunas). 2023;59(8):1413. DOI: 10.3390/medicina59081413.

22. Wu CF, Wu HJ, Shih CL, Yeh TP, Ma WF. Efficacy of turmeric in the treatment of oral mucositis in patients with head and neck cancer after radiotherapy or chemoradiotherapy: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2024;15. DOI: 10.3389/fphar.2024.1363202.

23. Yarom N, Ariyawardana A, Hovan A, Barasch A, Jarvis V, Jensen SB, et al. Systematic review of natural agents for the management of oral mucositis in cancer patients. Supportive Care in Cancer. 2013;21(11):3209-21. DOI: 10.1007/s00520-013-1869-5.

24. Eubank PLC, Abreu LG, Violante IP, Volpato LER. Medicinal plants used for the treatment of mucositis induced by oncotherapy: a systematic review. Supportive Care in Cancer. 2021;29(11):6981-93. DOI: 10.1007/s00520-021-06247-0.

25. Jicman D, Sârbu MI, Fotea S, Nechifor A, Bălan G, Anghele M, et al. Oral Mucositis Induced by Chemoradiotherapy in Head and Neck Cancer—A Short Review about the Therapeutic Management and the Benefits of Bee Honey. Medicina (Lithuania). 2022;58(6):751. DOI: 10.3390/medicina58060751.

26. Badr LK, El Asmar R, Hakim S, Saad R, Merhi R, Zahreddine A, et al. The efficacy of honey or olive oil on the severity of oral mucositis and pain compared to placebo (standard care) in children with leukemia receiving intensive chemotherapy: A randomized controlled trial (RCT). J Pediatr Nurs. 2023;70:e48-53. DOI: 10.1016/j.pedn.2022.12.003.

27. Alkhouli M, Laflouf M, Comisi JC. Assessing the topical application efficiency of two biological agents in managing chemotherapy-induced oral mucositis in children: A randomized clinical trial. J Oral Biol Craniofac Res. 2021;11(3):373-8. DOI: 10.1016/j.jobcr.2021.04.001.

28. De Lima Dantas JB, Freire TFC, Sanches ACB, Julião ELD, Medrado ARAP, Martins GB. Action of Matricaria recutita (chamomile) in the management of radiochemotherapy oral mucositis: A systematic review. Phytotherapy Research. 2022;36(3):1115-25. DOI: 10.1002/ptr.7378.

29. Gok Metin Z, Helvaci A, Gulbahar Eren M. Effects of Aloe vera in adults with mucocutaneous problems: A systematic review and meta-analysis. J Adv Nurs. 2021;77(3):1105-26. DOI: 10.1111/jan.14653.

30. Zou H, Liu Z, Wang Z, Fang J. Effects of Aloe Vera in the Treatment of Oral Ulcers: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Oral Health Prev Dent. 2022;20(1):509-16.

31. Soares A dos S, Wanzeler AMV, Cavalcante GHS, Barros EM da S, Carneiro R de CM, Tuji FM. Therapeutic effects of andiroba (Carapa guianensis Aubl) oil, compared to low power laser, on oral mucositis in children underwent chemotherapy: A clinical study. J Ethnopharmacol. 2021;264:113365. DOI: 10.1016/j.jep.2020.113365.

32. Mills EED. The modifying effect of beta-carotene on radiation and chemotherapy induced oral mucositis. Br J Cancer. 1988;57(4):416. DOI: 10.1038/bjc.1988.94.

33. Chaitanya NC, Muthukrishnan A, Babu DBG, Kumari CS, Lakshmi MA, Palat G, et al. Role of Vitamin E and Vitamin A in Oral Mucositis Induced by Cancer Chemo/Radiotherapy- A Meta-analysis. J Clin Diagn Res. 2017;11(5):ZE06. DOI: 10.7860/JCDR/2017/26845.9905.

34. Tsujimoto T, Yamamoto Y, Wasa M, Takenaka Y, Nakahara S, Takagi T, et al. L-glutamine decreases the severity of mucositis induced by chemoradiotherapy in patients with locally advanced head and neck cancer: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Oncol Rep. 2015;33(1):33-9. DOI: 10.3892/or.2014.3564.

35. Peng TR, Lin HH, Yang LJ, Wu TW. Effectiveness of glutamine in the management of oral mucositis in cancer patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. Supportive Care in Cancer. 2021;29(8):4885-92. DOI: 10.1007/s00520-021-06060-9.

36. Kim H, Yoo WS, Jung JH, Jeong BK, Woo SH, Kim JH, et al. Alpha-Lipoic Acid Ameliorates Radiation-Induced Lacrimal Gland Injury through NFAT5-Dependent Signaling. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5691. DOI: 10.3390/ijms20225691.

37. Ceylanlı D, Şehirli AÖ, Gençosman S, Teralı K, Şah H, Gülmez N, et al. Protective Effects of Alpha-Lipoic Acid against 5-Fluorouracil-Induced Gastrointestinal Mucositis in Rats. Antioxidants. 2022;11(10):1930. DOI: 10.3390/antiox11101930.

38. Coutsouvelis J, Corallo C, Spencer A, Avery S, Dooley M, Kirkpatrick CM. A meta-analysis of palifermin efficacy for the management of oral mucositis in patients with solid tumours and haematological malignancy. Crit Rev Oncol Hematol. 2022;172:103606. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2022.103606.

39. Liu YC, Wu CR, Huang TW. Preventive Effect of Probiotics on Oral Mucositis Induced by Cancer Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Mol Sci. 2022;23(21):13268. DOI: 10.3390/ijms232113268.

40. Roldan CJ, Nouri K, Chai T, Huh B. Methylene Blue for the Treatment of Intractable Pain Associated with Oral Mucositis. Pain Practice. 2017;17(8):1115-21. DOI: 10.1111/papr.12566.

41. Roldan CJ, Rosenthal DI, Koyyalagunta D, Feng L, Warner K. Methylene Blue for the Treatment of Radiation-Induced Oral Mucositis during Head and Neck Cancer Treatment: An Uncontrolled Cohort. Cancers (Basel). 2023;15(15):3994. DOI: 10.3390/cancers15153994.

42. Roldan CJ, Huh B, Song J, Nieto Y, Osei J, Chai T, et al. Methylene blue for intractable pain from oral mucositis related to cancer treatment: a randomized phase 2 clinical trial. BMC Med. 2022;20(1):377. DOI: 10.1186/s12916-022-02579-8.

43. Di Fede O, Canepa F, Maniscalco L, Tozzo P, Matranga D, Giuliana G. Prevention and the treatment of oral mucositis: the efficacy of sodium bicarbonate vs other agents: a systematic review. BMC Oral Health. 2023;23(1):4. DOI: 10.1186/s12903-022-02586-4.

44. Tian X, Liu XL, Pi YP, Chen H, Chen WQ. Oral zinc sulfate for prevention and treatment of chemotherapy-induced oral mucositis: A meta-analysis of five randomized controlled trials. Front Oncol. 2018;8:484. DOI: 10.3389/fonc.2018.00484.

45. Giralt J, Tao Y, Kortmann RD, Zasadny X, Contreras-Martinez J, Ceruse P, et al. Randomized Phase 2 Trial of a Novel Clonidine Mucoadhesive Buccal Tablet for the Amelioration of Oral Mucositis in Patients Treated With Concomitant Chemoradiation Therapy for Head and Neck Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2020;106(2):320-8. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2019.10.023.

46. Sio TT, Blanchard MJ, Novotny PJ, Patel SH, Rwigema JCM, Pederson LD, et al. N-Acetylcysteine Rinse for Thick Secretion and Mucositis of Head and Neck Chemoradiotherapy (Alliance MC13C2): A Double-Blind Randomized Clinical Trial. Mayo Clin Proc. 2019;94(9):1814-24. DOI: 10.1016/j.mayocp.2019.03.031.

47. Wong KH, Kuciejewska A, Sharabiani MTA, Ng-Cheng-Hin B, Hoy S, Hurley T, et al. A randomised controlled trial of Caphosol mouthwash in management of radiation-induced mucositis in head and neck cancer. Radiotherapy and Oncology. 2017;122(2):207-11. DOI: 10.1016/j.radonc.2016.06.015.

48. Sayed R, El Wakeel L, Saad AS, Kelany M, El-Hamamsy M. Pentoxifylline and vitamin E reduce the severity of radiotherapy-induced oral mucositis and dysphagia in head and neck cancer patients: a randomized, controlled study. Medical Oncology. 2020;37(1):8. DOI: 10.1007/s12032-019-1334-5.

49. Sio TT, Le-Rademacher JG, Leenstra JL, Loprinzi CL, Rine G, Curtis A, et al. Effect of Doxepin Mouthwash or Diphenhydramine-Lidocaine-Antacid Mouthwash vs Placebo on Radiotherapy-Related Oral Mucositis Pain: The Alliance A221304 Randomized Clinical Trial. JAMA - Journal of the American Medical Association. 2019;321(15):1481-90. DOI: 10.1001/jama.2019.3504.

50. Nottage M, McLachlan SA, Brittain MA, Oza A, Hedley D, Feld R, et al. Sucralfate mouthwash for prevention and treatment of 5-fluorouracil-induced mucositis: A randomized, placebo-controlled trial. Supportive Care in Cancer. 2003;11(1):41-7. DOI: 10.1007/s00520-002-0378-8.

51. Kudrimoti M, Curtis A, Azawi S, Worden F, Katz S, Adkins D, et al. Dusquetide: A novel innate defense regulator demonstrating a significant and consistent reduction in the duration of oral mucositis in preclinical data and a randomized, placebo-controlled phase 2a clinical study. J Biotechnol. 2016;239:115-25. DOI: 10.1016/j.jbiotec.2016.10.010.

52. Sarvizadeh M, Hemati S, Meidani M, Ashouri M, Roayaei M, Shahsanai A. Morphine mouthwash for the management of oral mucositis in patients with head and neck cancer. Adv Biomed Res. 2015;4(1):44. DOI: 10.4103/2277-9175.151254.

53. Sheen S, Zemmedhun G, Roldan CJ. Opioids for oral mucositis-related pain: a narrative review. Journal of Oral and Maxillofacial Anesthesia. 2024;3(0):8-8. DOI: 10.21037/joma-24-4.

54. Cook A, Modh A, Ali H, Sheqwara J, Chang S, Ghanem T, et al. Randomized Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Prophylactic Gabapentin for the Reduction of Oral Mucositis Pain During the Treatment of Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022;;112(4):926-37. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2021.11.012.

55. Cardona A, Balouch A, Abdul MM, Sedghizadeh PP, Enciso R. Efficacy of chlorhexidine for the prevention and treatment of oral mucositis in cancer patients: a systematic review with meta-analyses. Journal of Oral Pathology and Medicine. 2017;46(9):680-8. DOI: 10.1111/jop.12549.

56. Mohammed AI, Fedoruk L, Fisher N, Liu AX, Khanna S, Naylor K, et al. Systemic Anti-Inflammatory Agents in the Prevention of Chemoradiation-Induced Mucositis: A Review of Randomised Controlled Trials. Biomolecules. 2024;14(5):560. DOI: 10.3390/biom14050560.

57. Liang L, Liu Z, Zhu H, Wang H, Wei Y, Ning X, et al. Efficacy and safety of thalidomide in preventing oral mucositis in patients with nasopharyngeal carcinoma undergoing concurrent chemoradiotherapy: A multicenter, open-label, randomized controlled trial. Cancer. 2022;128(7):1467-74. DOI: 10.1002/cncr.34074.

58. Nicolatou-Galitis O, Bossi P, Orlandi E, René-Jean Bensadoun. The role of benzydamine in prevention and treatment of chemoradiotherapy-induced mucositis. Supportive Care in Cancer. 2021;29(10):5701-9. DOI: 10.1007/s00520-021-06048-5.

59. Kanagalingam J, Chopra A, Hong MH, Ibrahim W, Villalon A, Lin JC. Povidone-iodine for the management of oral mucositis during cancer therapy. Oncol Rev. 2017;11(2):341. DOI: 10.4081/oncol.2017.341.

60. Panahi Y, Ala S, Saeedi M, Okhovatian A, Bazzaz N, Naghizadeh MM. Allopurinol mouth rinse for prophylaxis of fluorouracil-induced mucositis. Eur J Cancer Care (Engl). 2010;19(3):308-12. DOI: 10.1111/j.1365-2354.2008.01042.x.

61. Hosseinjani H, Hadjibabaie M, Gholami K, Javadi M, Radfar M, Jahangard-Rafsanjani Z, et al. The efficacy of erythropoietin mouthwash in prevention of oral mucositis in patients undergoing autologous hematopoietic SCT: A double-blind, randomized, placebocontrolled trial. Hematol Oncol. 2017;35(1):106-12. DOI: 10.1002/hon.2250.

62. Kapourani A, Kontogiannopoulos KN, Barmpalexis P. A Review on the Role of Pilocarpine on the Management of Xerostomia and the Importance of the Topical Administration Systems Development. Pharmaceuticals. 2022;15(6):762. DOI: 10.3390/ph15060762.

63. Ito K, Tokura S, Takazawa I, Yoshida N, Nakanishi T, Akiyama K, et al. Clinical investigation of use of Episil® oral solution in oral mucositis during radiotherapy for head and neck cancer. Heliyon. 2023;9(6):e15869. DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e15869.